医学信息学论文：当代临床医生面临的挑战与自我审视 2013-12-11课件

1、余 学 清中山大学附属第一医院当代临床医生的责任与挑战-自我审视与思考临:面对、到之意床：病床临床:到病床或接近病人临床医生的本质临床医生就是直接接触病人并给予诊治的医生临床医生的标准唐朝医学大师孙思邈所著：大医精诚精：精湛的医疗技术诚：高尚的品德修养 “夫为医之法，不得多语调笑，谈谑喧哗，道说是非，议论人物，炫耀声名，訾毁诸医，自矜已德。 偶然治瘥一病，则昂头戴面，而有自许之貌，谓天下无双，此医人之膏肓也。”精：过硬的医疗技术真：良好的医疗品格程：严格按章程办事当代医生的基本要求社会认知与自我定位 白衣天使 ：No“白眼狼”：No只是一个接受过医学教育的“医生”医疗技能培训不足，实际工作能力

2、有限外语水平不高，国际交流和合作有困难团队意识有待不强，沟通能力普遍低下创新思维和能力不足，创新成果待提高“软技巧”能力不足，合作意识较淡薄有雇主抱怨：“我必须要教三十岁出头的人微笑、握手”目前普遍存在的一些问题 无论什么专业的毕业生走出校园后都要经历反复的锤炼才能成长，医学生更是如此。跟随上级医生查房、出门诊，写病历、细心观察患者、不断地总结和提高，“小医生”逐渐被磨练成“大医生”。但如果刚进入临床的医学毕业生不经过这些“折磨”，只图轻松和享受，难成“大医”之晚成。大医精诚在于“千锤百炼”成功的三要素信 心（Confidence）毅 力 (Strong will)汗 水 （Hard work

3、ing）产褥热病因和预防的发现过程塞麦尔维斯：产妇们的救星 塞麦尔维斯医生从布达佩斯到维也纳学习，终于以优异的成绩从医学院毕业，第一医院当了一名产科医生。他十分热爱自己的工作，每当听到新生婴儿清脆的啼哭，看到疲乏的母亲露出微笑时，都从心眼里感到无比的欣慰。但是，当时的产妇在生下孩子后，往往会发生一种致命的病症产褥热。许多产妇发高烧、打寒颤，下腹部疼痛难忍，挣扎呼号，最后丢下可爱的小宝宝，悲惨地离开了人世。面对“悲惨的母亲们” 塞麦尔维斯仔细地作了系列调查。他发现，供医学院学生学习的产科医院里，每当医学院放假时，产妇的死亡率就会降低。 更令人迷惑的是，有的产妇临产匆忙，在来院途中分娩了，进院后不

4、需要医生接生和检查，这些产妇往往反而不会得产褥热。这是什么原因呢？ 时隔不久，又一件不幸事故震惊了塞麦尔维斯。他的一位好朋友，在对产褥热的尸体解剖中，不小心割破了手指，结果发生了与产褥热类似的病情，也悲惨地死去了。 塞麦尔维斯为朋友的不幸而悲痛，也为朋友的死亡原因而苦苦思索。仔细观察，苦苦思索-做有心人 那时侯医学院的学生都要做尸体解剖，学生们做过病理解剖后双手未经过充分洗刷和消毒，就去为产妇检查、接生，结果“毒物”侵入产妇伤口，造成产妇染病死亡。 最后，他终于得出了结论：医院里发生的产褥热，主要是医生们自己受污染的双手和器械，把“毒物”带给了产妇。 为了检验自己的设想是否正确，塞麦尔维斯决心

5、做一次试验。他要求医生在接生前必须用新发现的消毒药物漂白粉仔细洗手，以防止这种致命的“毒物”。年轻的产妇丽莎，是第一位接受这种新方法的人，结果并不太令人满意，她仍然发了烧，但病情比较轻。大胆探索-功夫不负有心人 塞麦尔维斯怀着愤怒与喜悦的复杂心情，回到了他阔别十年的布达佩斯。当他接手负责罗切斯产科医院病房时，面临着严重的局面：产褥热已夺去了一个产妇的生命，另一个病危，还有四个已受到感染。塞麦尔维斯立即行动，实行了严格的产科消毒法。结果很快扭转了危局，产褥热发病率下降到0.6%。罗切斯产院的声誉与日俱增。与此相反，他离去后的维也纳产院，消毒制度被废除后，产褥热发病率又直线上升。坚定信念，不懈追求

6、临床医生：医和教双重责任传道：基本理论、基本知识、基本技能授业：医疗技术、医疗规范及医学道德解惑：发现临床科学问题，并解决问题当代医生的基本任务“顶天”：追赶世界先进水平“立地”：认真履行医疗职责中国应成为世界医学的领头羊关于科学研究 培训科学思维 掌握科学方法 分析科学结果 把握科学结论科学研究的原动力 近期目标驱动的科学研究:短时 学位、晋升、学术地位等 临床科学问题驱动的研究:长期 临床实践中发现和凝练科学问题幸运总是眷顾有准备的人在火车未进站之前背好行囊机不可失，时不一定再来能力和机遇是一对孖生双胎科研平台的建设 生物标本组织库 血液、体液、DNA、组织 病人信息系统 完整和及时病人随

7、访数据 高水平动物中心完整的病人信息登记系统加强国际学术交流 国际领先的学校和学科 平等交流的基本原则 互惠互利的科研合作 长远的战略性合作计划重视国内或区域合作 利用区域合作实现超越 利用区域合作实现卓越 重视区域合作和成果分享 集中资源达到超越和卓越协同的模式和主要路径做人和做事的几点思考 万物初生步维艰，决不能知难而退 胸怀大志，自强不息，有恒才有成功 处于上位不骄傲，处于下位不自弃 知己不足，求贤自辅，取长补短 团队精神，帮助别人就是帮助自己 家和万事兴，精诚团结可战胜一切持之以恒，锲而不舍科学需要时间、韧性和磨炼要耐得住寂寞，坐得住板凳坚定的信念和坚强的毅力享受成功的喜悦，忍受失败的

8、痛苦 当被问到一个政治家需要具备怎样的素质时，丘吉尔回答道：“能预言明天、下一周、下一月和下一年将会发生什么的能力，还要有之后解释为什么这些预言没有发生的本事。 在做一件研究工作之前，应先搞清楚： -国内外研究现状：进展和不足 -我们准备做什么？如何做？目的是什么？ -现有的条件，那些能解决，那些不能？ -下一步我们准备做什么？意义何在？临床科学家应有的思维和素质如何确立临床研究方向 临床实践中凝练科学问题 寻找解决科学问题的突破口 重点攻关，有所为有所不为 做什么？怎么做？能做什么？转化医学或转化医学研究 基础医学研究成果极大促进了预防医学的进步。过去100 年里美国人的平均寿命增加了30年

9、, 其中预防医学贡献了25 年, 临床医疗服务贡献了5年。 免疫学和疫苗技术的发展极大提高了对感染性疾病的预防效果。基础医学研究的成果推动了“生物-心理-社会-环境”医学模式的确立和发展。这一模式下, 疾病预防从病原学预防拓展到生理、个体及社会的行为、心理以及医学管理等。 为什么要开展转化医学研究现代基础研究的困境 基础医学的快速发展与医疗实践的需求不同步 基础研究巨大投入对医学的实际推动作用有限 医疗成本快速提高与疗效期望值差距不断扩大 高新技术的发展与医疗模式改变和需求不同步 基础医学成果成功转化为医学实践的几率极低 现代医学研究面临严峻的挑战 近年来医学研究文献每19年翻一番, 其中艾滋

10、病研究的文献每22个月增长1 倍, 已有超过200万个研究成果等待临床实践验证。19791983年间6个主要科学期刊发表的医学论文, 包括Science, Nature, Cell, JBC, JEM和JCI, 其中101篇声称具有广阔的临床应用前景。20年后, 只有其中5项获准用于临床,而只有1项在临床上获得了广泛应用。RCT缺陷：“千人一药，万人一量”用药模式是导致临床用药盲从、药物疗效低和毒副反应多的主要原因预测 (Predictive) 疾病易感性-DNA序列 定期体检；血液蛋白参数检测预防 (Preventive) 生活方式改变；避免危险因素 早期疫苗防治个体化治疗 (Persona

11、lized therapy) 根据个体的独特遗传变异, 选择合适药物和治疗方案 开发针对独特遗传变异人群的药物病人参与 (Participatory) 病人了解疾病并参与疾病预防和用药选择 内在原因是基础研究与临床研究内在特性的巨大差异 基础医学研究是以非经济利益的科研兴趣为驱动、崇尚自由研究、具有非目标导向的特点; 实验方法非标准化; 其回报以学术荣誉为主。 临床研究则具有明确的目标，且有经济利益的驱动。其目标导向明确：要求标准化操作、适用证明确、疗效可期。回报主要来源于市场造成基础与临床之间巨大鸿沟的原因?转化医学: 基础研究与临床医学的桥梁1992年, Choi在Science 杂志首先

12、提出“Bench to Bed” 的概念1996年,Geraghty在 Lancet 提出“translational medicine”的概念 2003年, 美国NIH制定了NIH Roadmap for Medical Research, 定位医学研究的重点路径, 指出转化医学对于医学发展的重要性中国转化医学面临的困难 临床医生从事科研的内在动力不足 临床医学研究的基础和意识薄弱 可以转化的基础研究成果非常缺乏 转化医学的提出源于当年NIH迫于来自社会的压力。20世纪末NIH每年的研究经费高达200多亿美元，但美国人却在追问，发明了那么多的新技术，积累了那么多新的知识，发表了那么多的高水平

13、论文，为什么人们的健康状况并没有得到显著改善？由此，NIH提出了转化医学的概念，旨在让基础知识向临床治疗转化，促进健康水平的提升。 其次，转化医学的根本目的是什么？转化医学的根本目的是促进医学技术的发展，在这个过程中培养一大批具备现代科研意识，生理、生化、遗传等基础领域知识丰富的临床医生。 NIH的初衷是为了把研究经费投入到既能解决临床实际问题，又与临床比较接近的基础研究领域，就是给基础医学科研这个在天上飞的风筝栓根线，线的一头要攥在临床医生们手里，以利于把NIH有限的科研经费用在解决临床实际问题上，同时能提高临床医生对科学研究的热情。我们如何摆脱困境 重点在于高水平科研人才培养 重视和加强临

14、床研究是关键 不能忽视基础医学研究重要性 学术鸿沟存在的前提条件是基础和临床都已经是“大山”级别，中间缺乏桥梁才要强调或强化转化。 目前最大的问题是：我们的基础和临床研究都还是“沙滩”级别。如果是这样的研究水平，就没有转化的价值,不是大山规模的,也就没有峡谷的存在，在两个沙滩之间搭建的转化医学桥梁是否稳固和可靠都值得反思。 如果我们要在沙滩之间建设桥梁，最关键是打好地基，就是要建设好桥墩，不仅在沙滩上，而且要在河谷内，实现转化桥梁的建设那就是高水平的临床和基础研究。转化研究的重要基石：临床和基础研究 转化医学是现在医学研究最时髦的概念，已经逐渐深入人心，必将对人类医学研究产生积极影响。但热闹之

15、余我们时刻要保持冷静，必须反复自问“为什么要转化？转化什么？怎么转化？”只有这样我们才不会迷失在从众习惯中，迷失自己的方向，忘记脚踏实地才是我们成功的永恒基石。转化研究的重要目的：临床应用 就“转化”来说，一个非常重要的前提是基础和临床研究要有共同的兴趣、共同的话题、优势互补和强强联合，只有这样才有转化的必要和内在动力。 但具体到一个大学或一个研究机构来说，我们就必须深思，假如在一个基础医学研究机构，他们的兴趣根本不是临床医生们日夜思考的临床问题，甚至是一些临床医生根本不会思考的问题，这种情况就很难谈转化。因此，转化医学研究必须立足于临床科学问题，否则很容易形成无转化兴趣、无转化内容、无转化形

16、式的一种转化大合唱。转化研究重要前提：共同兴趣 从目前对转化医学的本质来看，转化医学基本属于应用学科，或者以应用为主的研究内容。但无论如何，基础理论的研究都不可忽视和弱化。过分强调转化医学，有可能会导致基础理论研究被相对忽视。 从国际上考虑，欧美等科技领先国家，科学研究的基础积累已经非常强，现在他们提出并强调转化也有一种可能，就是把中国、印度、巴西等这些新兴经济快速发展的国家，纳入他们的转化研究战车。因为他们非常清楚，这些国家根本就没有多少值得转化的所谓基础研究积累，一旦我们把转化医学的中心、经费都准备好，那么马上面临一个尴尬的问题，我们要转化的都是他们的成果，或成为他们获得高额利润的潜在客户

17、。未来研究方向 临床实践中凝练科学问题 寻找解决科学问题的突破口 重点攻关，有所为有所不为 做什么？怎么做？能做什么？USA16.7% E35.9% AUS 48.7%47.2%47.4%IgA肾病:全球发病率最高的肾小球疾病IgA肾病诊治中的问题临床表现多样：镜下血尿至大量蛋白尿病理改变不一：轻度增生至全球硬化治疗反应各异：激素敏感、依赖、抵抗临床结局徊迂：终生肾功能稳定至ESRD研究入选标准治疗方案及分组随访指标及时间结局LimitationMaes BD et al. 2004（n=34)20Ccr1g/d,病理分级 II-IV级SBP140 or DBP90 ACEI+限制盐摄入下对照

18、组(n=13) ；MMF组(2.0/d，n=21), 3年CCr，Upro，平均随访3年No benefit 单中心，例数少，采用2;1随机无包括病理轻且CCr 70 ml/min的蛋白尿3g/d 和快速进展IgAN , MMF组ACEI用量是对照组2倍,入组前27%病人已用ACEI Frisch G et al. 2005（n=32)20Ccr1g/d,小球硬化、间质纤维化25%HP150/90 mmHg对照组(n=15), ACEI或ARB；MMF组(2.0/d，n=17), ACEI或ARB合用1年Scr升高50%，Upro降低50%，平均随访3年No benefit进行性肾功能不全Ig

19、AN 但组织学改变重和多在终末期 (存在小球硬化和小管间质萎缩和纤维化). Haas II-V级(主要是V型）Chen et al2002（n=62）Scr4mg/dl, Upro2g/d, Lee氏分级IV-V级No mention BP对照组(n=31),强的松(0.8/kg.d) MMF组(n=31), (1.52.0/d) ，6月Upro平均随访18个月明显降低 蛋白尿 无指明ACEI/ARB or fish oil 使用情况 无指出蛋白尿减少时CCr 的变化随访时间短Tang S et alScr1g/d,Haas II-IV级125/85 treated with ACEI/ARB

20、对照组(n=20), ACEI或ARB；MMF组1.5-2.0/d (n=20),ACEI或ARB，72周Upro平均随访72周降低蛋白尿无激素对照组霉酚酸酯在IgA肾病中的应用不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2D)不建议GFR30mL/min的患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2C)不建议 IgAN患者使用MMF (2C)免疫抑制剂IgA肾病云南省第一人民医院广西医科大学附属第一医院郑州大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院广东省( 5 centers):中山大学附属第二医院肾内科 中山大学附属第三医院肾内科

21、广州市第一人民医院肾内科 惠州市中心人民医院肾内科 中山市人民医院肾内科前瞻性，多中心研究霉酚酸酯（MMF）治疗IgA肾病的疗效及耐受性. 注册号: NCT00657059Cumulative probability of remission % Time (months) Log-rank test: P=0.009 0 2 4 6 9 12 治疗有效率:Pred+MMF: (80.0%)Pred: 17/29 (58.6%)MMF: 12/29 (41.4%) Pred+MMF:80.0%Pred:58.6%MMF:41.4%低剂量激素+MMF 治疗IgAN：有效性和安全性 Springe

22、r Semin Immunopathol 2003，24: 477-93Kidney Int 2004，65: 1544-1547 J Am Soc Nephrol 2005，16: 2088-2097 遗传因素在 IgAN发病机制中起重要作用汉族IgA病人GWAS研究:发现2个新的位点疾病易感位点MHC1q3222q12其他美国哥伦比亚大学的研究结果中山大学汉族人的研究结果没有证实2个新的位点(17p13,8p23) Yu XQ, et al. Nat Genet 2012;44:178-82Gharavi AG, et al. Nat Genet 2011;43:321-7 功能位点疾病相

23、关基因致病基因=GWAS标签 SNPBeginning from human evidence, but. 发病机制 新治疗靶点/新靶点药物Its just a beginning. GWAS数据挖掘 （data mining） GWAS 荟萃分析 （meta-analysis） 低频和罕见变异 （Exome Study）寻找致病基因 （fine mapping）后GWAS研究计划IgAN GWAS 数据的基因填补（imputation）样本数 #SNP数 #IgAN 病人14345,296,395对照组 South China9715,347,254 North China12175,297

24、,178 Singapore 19395,759,519 Singapore 211435,422,589 Subtotal4270总计1434 + 42705,021,423IgA肾病 II期 GWAS 研究The QQ and Manhattan plots结果Study 2: 12,095 Samples, GC = 1.089 (3,112,036 SNPs); GC = 1.081 (3,082,471 SNPs, removed 5 IgAN loci)验证已经完成，发现5个新位点（论文正在准备中）中国人群IgAN 外显子芯片研究IgAN病人外显子研究方案IgA肾病: 2, 000

25、例正常对照: 2,000例提取基因组DNAIlluminas Human exome 芯片进行SNP检测生物信息学分析找到差异SNP选出前200位差异SNP在大样本患者群中进行验证筛选IgAN 特异的易感基因临床表型病理类型临床结局治疗反应研究样本信息*AS & diabetes individuals were not included in the controls.StudyNMissing(0.01)&HeterozygosityIBD (MZ only)IBD in 8 Exomes (MZ only)PCA 1KGCaseControlIgAN3954-129-33-1-32378

26、1410AS_controls553-8-40-3538NPC_case+controls2975-15-1-102958ES_cases2256-25-460-42181SICC_controls2576-70-5-4-212476IMHSC_case+controls3539-35-15-3-273459PD_case+controls1364-8-22-1-151318POAG_case+control1327-20-5001302Total18544-310-131-10-73237815642Analysis : 18020 Samples (2378 Cases, 15642 Co

27、ntrols) 相关基因分析 GEMMA 样本情况: 18,020 份 (其中，病人 2,378例； 对照：15,642 例)gc =1.018 for 72311 SNPs; gc =0.978 for 69322 SNPs (woMHC)gc = 1.018gc(woMHC) = 0.978肾脏疾病相关位点分析初步结果纳入133个与肾病, HBV, HCV及SLE 相关位点相关区域内10个 SNPs 达到了显著性标准狼疮性肾炎全外显子组测序技术路线及研究思路 狼疮肾炎患者 200 例正常对照 200 例提取基因组DNANimbleGen 2.1M芯片进行外显子捕获Illumina HiSe

28、q2000对捕获片段进行测序生物信息学分析，找出差异的SNP位点筛选差异最显著的161个SNP位点，在大样本患者群中进行验证发现狼疮性肾炎特异的致病/易感基因临床表现病理类型临床结局治疗反应Most novel SNPs are of low frequency(whole target region)Most novel SNPs are of low frequencyMore non-synonymous variants in low frequency SNPsMost novel SNPs are of low frequency (MHC)Most novel SNPs are

29、of low frequencyMore non-synonymous variants in low frequency SNPsMost novel SNPs are of low frequency (non-MHC)Most novel SNPs are of low frequencyMore non-synonymous variants in low frequency SNPsAll(1291 cases VS.1202 controls)Southern(914 cases VS.811 controls)Northern(377 cases VS. 391 controls

30、)Trend testPC1-PC5 +sex correctedThe QQ Plot 在不同人群中的结果All samplesCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedThe Manhattan plots结果DEFA1A3 拷贝数变异与 IgA肾病Regional plots of the association results within the 8p23 locusThe log10 P values

31、of the SNPs (y axis) are presented as open triangles against their chromosomal postions (x axis). The top SNP within the region is indicated by a blue triangle. DEFAs play an important role in innate immune response and act as endogenous antibioticsassociated with high levels of inflammation and imm

32、une cell infiltrateDefensins与IgAN的关系基因组水平：拷贝数差异？基因突变或缺失？蛋白水平：血液、尿液及肾组织内的水平基因功能：是否参与IgAN的发生发展过程？初步结果Association with IgAN PhenotypeVariableEstimateSEZPMLCN-0.1080.049-2.2182.66E-02DEFA1-0.0530.044-1.2092.27E-01DEFA3-0.2980.124-2.4001.64E-02129bp-0.1640.118-1.3961.63E-01124bp-0.0980.063-1.5701.16E-017

33、bp+-0.0790.084-0.9423.46E-017bp-0.0470.051-0.9143.61E-01215bp-0.0170.049-0.3497.27E-01211bp-0.2880.089-3.2381.20E-03rs2738048-0.3760.149-2.5321.13E-02Conditional AnalysisCondition on rs2738048EstimateSEZPMLCN-0.0530.061-0.8763.81E-01DEFA3-0.2840.124-2.2792.27E-02211bp-0.2450.092-2.6667.67E-03rs27380

34、48NANANANACondition on MLCNEstimateSEZPNANANANA-0.3070.125-2.4531.42E-02-0.2510.094-2.6547.95E-03-0.2760.187-1.4731.41E-01Condition on DEFA3EstimateSEZP-0.1120.049-2.2752.29E-02NANANANA-0.2760.090-3.0672.16E-03-0.2840.124-2.2792.27E-02Condition on 211bpEstimateSEZP-0.0570.052-1.0972.73E-01-0.2700.12

35、5-2.1493.17E-02NANANANA-0.2540.156-1.6291.03E-01MLCNDEFA3211bprs2738048初步结果Correlation rs2738048MLCNDEFA1DEFA3129bp124bp7bp+7bp-215bp211bprs27380481MLCN0.611DEFA10.550.931DEFA30.06-0.01-0.371129bp0.440.610.530.071124bp0.540.910.86-0.060.2217bp+0.140.320.200.220.81-0.0617bp-0.560.810.81-0.180.080.94-

36、0.291215bp0.460.830.79-0.070.690.630.550.471211bp0.300.360.310.09-0.080.50-0.340.58-0.221初步结果DEFA3 Segregation AnalysisDEFA1DEFA3DEFA1DEFA3DEFA1DEFA3 10.1 (CN=6)DEFA1DEFA3DEFA1DEFA1DEFA1DEFA1DEFA1DEFA3 10.2 (CN=8)10.3 （CN=6） 10.3 (CN=8) 10.4 (CN=6)Indel-4 Segregation Analysis215215215215211211 10.1

37、(CN=6) 10.2 (CN=8)21521521121521521521521510.3 (CN=6) 10.4 (CN=8) 10.5 (CN=6)精细定位寻找致病基因（fine mapping）转化研究的路径和思考验证和确定致病基因基因 X 基因 相互关系基因 X 环境 相互关系遗传流行病学研究普通人群帅选高危人群疾病人群临床表型、治疗效果和结局动物模型基因功能研究临床应用研究生物学研究当代医生的基本任务“顶天”“立地”Lancet. 2012; 379: 815-822 CKD (eGFR60 + albuminuria) 10.8% (95%CI 10.2%11.3%) 120 millions CKD Patients1%2% progress to ESRD： 1.38 million 中国CKD及ESRD病人状况中国透析病人现状- 2012Aging populationLifestyle ChangesPublic Health IssueGovernment Officials AttentionPD PatientsHD PatientsUntreated ESRD Patients40,000260,0001,000,000-2,000,000部分县级医院透析治疗开展情况调查省份医院吉林省梅河口市医院吉林省