医学遗传学单基因病下

1、关于医学遗传学单基因病下第1页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题确认偏倚与校正（Weinberg先证者法）亲缘系数和近亲结婚(一)、选择偏倚的产生： AR携带者生育n个子女都正常的概率为（3/4）n，子女全部正常的家庭被漏检而造成患者比例偏大（1/4）第2页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四(二)、亲缘系数和近亲结婚亲缘系数：是指有共同祖先的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率近亲结婚：是指在3-4代以内有共同祖先的个体之间的婚配第3页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四2Aa Aa121亲兄妹：设

2、1有一个基因a该基因有1/2可能来自1而且1将a又传给2的可能性是1/21/2=1/4 同理,2的基因a传给1又传给2的可能性也是1/4某一基因相同的可能性=1/4+1/4=1/2堂表兄妹:1/4 1/4 + 1/4 1/4 = 1/8第4页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四与先证者的亲缘关系 亲缘系数一卵双生 1一级亲（父母、同胞、子女） 1/2二级亲（祖父母/外祖父母、 1/4叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥 孙子女/外孙子女）三级亲（曾祖父母/外曾祖父母、 1/8曾孙子女/外曾孙子女、一级表亲）亲级与亲缘系数亲缘系数(k) = (1/2)亲级数第5页，共78页，2022年，

3、5月20日，6点40分，星期四随机婚配每胎得患儿的概率为：1/1501/1501/4=1/90000姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：1/1501/81/4=1/4800表兄妹婚配出生半乳糖血症患儿风险比随机婚配约高19倍姨表兄妹婚配半乳糖血症家系已知半乳糖血症在人群中的杂合子携带者频率为1/150第6页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四Cenani-Lenz syndrome restricted to limb and kidney anomalies associated with LRP4 missense mutation 第7页，共78页，2022年，5月20日，

4、6点40分，星期四三、常染色体隐性遗传病发病风险的估计（一）家族无患者时发病风险的估计 根据Hardy-Weinberg定律的公式： p2+2pq+q2=1和p+q=1，发病率=P（aa）（即隐性纯合体在群体中出现的频率）=q2携带者频率P（Aa）2pqAR的致病基因频率q= 发病率P（aa） q2 第8页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四假设：一对等位基因A和a，基因A频率为p，a频率为q； 则基因型频率必须符合二项式： (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1 基因型AA的频率基因型aa的频率基因型Aa的频率第9页，共78页，2022年，5月20日，6点

5、40分，星期四设在群体中某种AR遗传病的发病率为10-4。隐性致病基因的频率q= q2= 10-4=0.01，显性基因的频率p=1-q=1-0.01=0.99；群体中携带者的频率P(Aa)=2pq=20.990.011/50。第10页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四 随机婚配 夫妇双方同为携带者概率=P(Aa)P(Aa)=(2pq)2=(1/50)2 双亲同为携带者时，其子女发病的可能性为1/4 随机婚配时，子女的发病风险(子女发病率)=(1/50)21/4=1/10 000。 第11页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四表兄妹之间近亲婚配表兄妹同为携带

6、者的可能性等于1/501/8，子女的发病风险则为1/501/81/4=1/1 600，表兄妹婚配其子女的发病风险比随机婚配时提高了6.25倍。 第12页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四风险估计的关键（1）找出夫妻同为携带者的概率同为携带者的概率=各自为携带者的概率的乘积（2）家系中的患者可提供信息第13页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四1例先天性聋哑系谱5与6生第3胎的发病风险？5与6生第1胎时的发病风险？5若随机婚配(人群发病率为万分之一)，其子女的发病风险？ 先天性耳聋系谱3与 5是携带者的概率分别=2/3 （2/3 1/2） （ 2/3 1/2

7、 ）1/4=1/363. 1/3 （2 1/10000 ）1/4=1/6001. 1 1 1/4=1/4第14页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四第四节 性连锁遗传病 控制某些性状或疾病的基因位于性染色体(X或Y染色体)上，这些性状或疾病的传递常与性别有关。 它包括X连锁显性遗传病X连锁隐性遗传病和Y连锁遗传病。第15页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四致病基因位于X染色体上，带有致病基因的杂合子个体发病，称为X连锁显性(X-linked dominant，XD)遗传病。在X连锁遗传中，男性为半合子一、X连锁显性遗传病(X-linked dominant

8、，XD) 半合子(hemizygote)：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。 交叉遗传(criss-cross inheritance)：男性的X染色体来源于母亲，又只能传给自己的女儿，不存在男性男性之间的传递。第16页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四常见有：抗维生素D性佝偻病、遗传性肾炎、口面指综合症、色素失调症等十多种 男性发病率=致病基因频率 女性的发病率= 2男性发病率女性患者多为杂合子，正常基因功能补偿，病情轻X连锁显性遗传病（ X-linked dominant inheritance， XD）第17页，共78页，2022年，5月20日，6点40

9、分，星期四抗维生素D性佝偻病身材矮小,可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现病因：PHEX gene mutation 第18页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四色素失调症（incontinentiapigmenti）是一种皮肤色素异常的病，女孩多见，1540病儿有阳性家族史，一般认为属X连锁遗传性疾病。男性患者属纯合子，病变较重，大多死于胎内，女性患者为杂合子，仅有一个异常基因，故症状较轻，亦较多见。病因：NEMO gene mutation第19页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四口面指综合征：面部畸形、口腔异常及骨骼畸形的先天性综合征 病因：Cxorf

10、5 gene mutation 第20页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四 常见的遗传关系之一： XD病女性患者和正常男性婚配 XAXa XaYXa XA Xa YXaXa XaY XAXa XAY正常 正常 患者 患者第21页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四常见的遗传关系之二： XD病正常女性和男性患者婚配 XaXa XAYXa Xa XA YXAXa XaY 患者 正常第22页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四一些X连锁显性遗传病举例 疾病中文名称疾病英文名称OMIM染色体定位口面指综合征I型orofaciodigital sy

11、ndrome I311200Xp22.3-p22.2高氨血症I型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)ornithine transcarbamylase deficiency311250Xp21.1Alport综合征Alport syndrome301050Xq22.3色素失调症incontinentia pigmenti308300Xq28第23页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四XD常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型 子代类型XA/Xa Xa/Y 儿子：1/2正常（Xa/Y） 1/2患者（XA/Y） 女儿：1/2正常（Xa/Xa） 1/2患者（XA/Xa）Xa/Xa

12、 XA/Y 儿子：全部正常（Xa/Y） 女儿：全部患者（XA/Xa） 第24页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四1、女性患者比男性患者约多一倍2、患者双亲之一患病3、母亲患病，儿女各1/2可能患病；父亲患病，女儿都患病，儿子都正常4、系谱中可见连续遗传 XD的系谱特点：第25页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四抗维生素D性佝偻病系谱第26页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四如果带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，则这类疾病为X连锁隐性(X-linked recessive，XR)遗传病。

13、男性发病率=致病基因频率 女性的发病率=致病基因频率的乘方例如： 人类的红绿色盲是X连锁隐性遗传病，在中国人群中，男性发病率为7%，女性发病率为0.49%，携带者频率为14%二、X连锁隐性遗传病(X- linked recessive, XR) 第27页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四常见的XR病：甲型血友病、红绿色盲、鱼鳞病、 Duchenne型进行性肌营养不良症（DMD）、蚕豆病、睾丸女性化综合征、自毁容貌综合征等Hemophilia A第28页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四 血友病A：凝血因子编码基因突变导致该凝血因子功能缺陷所致的一种凝血功

14、能障碍性XR遗传病。 血友病B：凝血因子IX关节腔因多次出血而致关节肿大第29页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四第30页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四第31页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四第32页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四 色盲:一种先天性色觉障碍疾病,最常见的是红绿色盲,为X连锁隐性遗传病，红绿色盲决定于X染色体上的两对基因，即红色盲基因和绿色盲基因。第33页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四1例红绿色盲系谱图第34页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四 鱼

15、鳞病：常见的遗传性皮肤角化病,主要表现为四肢伸侧或躯干部皮肤干燥、粗糙，伴有菱形或多角形鳞屑，外观如鱼鳞状或蛇皮状。基因定位：Xp22.3 第35页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四 自毁容貌综合症：由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的遗传缺陷,使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸。第36页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四Duchenne型肌营养不良症(DMD)：不同程度和分布的进行性加重的骨骼肌萎缩和无力。病因：编码抗肌萎缩蛋白的基因突变所致，X连锁隐性遗传病，抗肌萎缩蛋白位于肌细胞膜脂质中对稳定细胞膜，防止细胞坏死自溶起重要

16、作用。发病率为1/3500男性活婴，携带者（女性）频率为1/2300 第37页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四 蚕豆病：又称葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症，患者在食用蚕豆或喹诺酮类药物时引发急性溶血，是X连锁隐性遗传病。第38页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四一些X连锁隐性遗传病举例 疾病中文名称疾病英文名称OMIM染色体定位色盲colorblindness303800Xq28睾丸女性化androgen insensitivity syndrome300068Xq11-q12鱼鳞癣ichthyosis308100Xp22.32Lesch-N

17、yhan综合征Lesch-Nyhan syndrome300322Xq26-q27.2眼白化病albinism, ocular, type I300500Xp22.3Hunter综合征mucopolysaccharidosis type II309900Xq28无丙种球蛋白血症immunodeficiency with hyper-IgM, type 1308230Xq26Fabry病(糖鞘脂贮积症)Fabry disease301500Xq22Wiskott-Aldrich综合征Wiskott-Aldrich syndrome301000Xp11.23-p11.22G-6-PD缺乏症gluc

18、ose-6-phosphate dehydrogenase305900Xq28肾性尿崩症diabetes insipidus, nephrogenic, X-linked304800Xq28慢性肉芽肿病granulomatous disease306400Xp21.1血友病B hemophilia B306900Xq27.1-q27.2无汗性外胚层发育不良症ectodermal dysplasia 1305100Xq12-q13.1第39页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四 常见的遗传关系之一： XR病女性携带者和正常男性婚配 XAXa XAYXA Xa XA YXAXA

19、XAY XAXa XaY 正常 正常 携带者 患者第40页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四 常见的遗传关系之二： XR病正常女性和男性患者婚配 XAXA XaYXA XA Xa YXAXa XAY 携带者 正常第41页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四 常见的遗传关系之三： XR病女性携带者和男性患者婚配 XAXa XaYXA Xa Xa YXAXa XAY XaXa XaY携带者 正常 患者 患者第42页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四红绿色盲患者、携带者的集中婚配方式及其传递规律第43页，共78页，2022年，5月20日，6点

20、40分，星期四XR常见的亲代婚配类型与子代类型XA/XAXa/Y 女儿：肯定杂合子（XA/Xa） 儿子：正常（XA/Y） XA/XaXA/Y 女儿：1/2肯定杂合子（XA/Xa） 1/2正常（XA/XA） 儿子：1/2正常（XA/Y） 1/2患者（Xa/Y）XA/XaXa/Y 女儿：1/2肯定杂合子（XA/Xa） 1/2患者（Xa/Xa） 儿子：1/2正常（XA/Y） 1/2患者（Xa/Y）第44页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四XR的系谱特点：1、患者男性远多于女性，系谱中往往只有男性患者2、双亲无病时，儿子可能患病，女儿不患病，如果儿子患病，母亲肯定是携带者;3、女儿

21、是患者，父亲一定是患者，母亲一定是携带者；4、由于交叉遗传，男性患者的兄弟、舅父(或外甥)、外祖父(或外孙)、姨表兄弟可能患病，其他人一般不会患病;5、系谱中一般不连续传递，常见隔代遗传。第45页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四Y连锁遗传：是指位于Y染色体上的基因所控制的性状或疾病的遗传方式Y连锁的遗传基因，父传子，子传孙，又称全男性遗传(holandric inheritance)三、Y连锁(Y-linked)遗传病第46页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四大多与睾丸形成、性别决定有关系。已知的有：H-Y抗原、睾丸决定因子（即性别决定区）、无精子因子

22、、外耳道多毛症等第47页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四 Y连锁遗传病的遗传典型系谱 第48页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四一、两种单基因性状或疾病的自由组合 两种基因位于不同对染色体上 遵循自由组合定律 可根据概率乘法定律估计子女的发病风险第五节 两种单基因性状或疾病的伴随传递第49页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四父亲是短指症患者，母亲表型正常，婚后生育一白化病患儿。问这对夫妻以后再生孩子时发病情况如何？短指(常显性，A)与白化病(常隐性，b)父亲基因型AaBb，母亲基因型aaBb第50页，共78页，2022年，5月20日

23、，6点40分，星期四AaBB短指AaBb短指aaBB正常aaBb正常AaBb短指Aabb短指白化aaBb正常aabb正常指白化 亲代 父亲 母亲 短指(AaBb) 正常(aaBb)配子 AB Ab aB abaBab子代第51页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四 二、两种单基因性状或疾病的连锁与交换两对基因位于同一对染色体上遵循连锁与交换定律第52页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四父亲为红绿色盲，母亲表现正常，婚后生有一子一女为红绿色盲，还有一子患血友病A，问他们以后再生孩子，这两种遗传病发病机制如何？已知红绿色盲与甲型血友病A（都位于X染色体上） 交

24、换率为10%，用b表示红绿色盲基因，用h表示甲型血友病A基因。父亲基因型 母亲基因型第53页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四HHHHHHHHHHHHhhhhh5% hBBBBBBBbbbbbbbbbbbbH生殖细胞子代亲代母亲正常（携带色盲、血友病基因）父亲色盲正常正常正常色盲色盲色盲、血友病色盲血友病45%45%5%bh第54页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四第六节 影响单基因遗传病分析的几个问题 根据基因突变的性质，通常把与其所控制的相应的表型分为显性遗传和隐性遗传两大类。理论上，两者在群体中呈现出各自的分布规律，但某些突变基因性状的遗传存在着许

25、多例外情况。第55页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四一、基因的多效性(pleiotropy) 是指一个基因可以决定或影响多个性状。*基因产物(蛋白质或酶)直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能，即所谓的初级效应。*在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列次级效应。例如半乳糖血症。 第56页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四TP63 gene , K193E(lys193Glu),C. 557AG第57页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四例如：半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化/白内障肝豆状核变性：肝损伤/神经异常

26、第58页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四二、遗传异质性与相邻基因综合征遗传异质性(genetic heterogeneity) 有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基础，称之为遗传异质性。 先天性聋哑(AR)存在明显的遗传异质性。曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的。第59页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四表现型模拟（phenocopy）,又称拟表型： 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似。 使用药物（如链霉素）引起的聋哑

27、，母亲妊娠前3个月感染风疹病毒影响胎儿内耳正常发育，出生的先天性聋哑患儿。 基因型依然正常，不会遗传给后代。第60页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四 相邻基因综合征(contiguous gene syndrome) 相邻基因综合征：即染色体上的微小缺失，包括了2个或更多相邻或紧密连锁的基因座，其表型取决于所丢失物质的数量。 例：型BPES综合征（常染色体显性遗传性疾病，患者睑裂狭小及家族性早发卵巢功能衰竭的原因可能为相邻基因综合征）。 第61页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四三、遗传早现 （genetic anticipation） 有些遗传病在世

28、代传递过程中有发病年龄逐代提前和疾病症状逐代加剧的现象。 20世纪90年代后，发现遗传早现与不稳定的DNA重复序列有关。 如：脆性X染色体智力障碍综合征，FMR-1基因5不翻译区有不稳定的(CGG)n重复序列。女性传递时，重复次数通常会增加，导致子代发病年龄超前和病情症状加剧的现象。而通过男性传递时，没有这种现象。 第62页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四例如：遗传性小脑性运动共济失调（Marie）综合征第63页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四四、限性遗传(sex-limited inheritance) 常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受累者。

29、 如女性的子宫阴道积水症(AR)，男性的前列腺癌等。第64页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四五、表观遗传学 (epigenetics) 表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科，它不符合孟德尔遗传规律的核内遗传。DNA甲基化是其主要形式,可通过特定甲基化形式的拷贝而遗传。有人定义为非孟德尔遗传。 DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），组蛋白修饰，母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等 。第65页，

30、共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。 六、 X染色体失活(X inactivation)巴氏小体第66页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四等位基因A表达正常功能蛋白，等位基因a表达无功能蛋白或不表达任何蛋白，A所表达的蛋白足够维持该蛋白在人体内的正常功能。如白化病，一个正常酪氨酸酶基因所编码的酪氨酸酶足够维持人体黑色素生成。七、显性与隐性的功能基础第67页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四等位基因a表达正常功能蛋白，等位基因A表达新蛋

31、白，新蛋白阻碍正常蛋白行使其功能。如P53基因为抑癌基因，编码蛋白为四聚体，一个P53基因突变会产生异常蛋白，影响整个P53四聚体功能。显性失活第68页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四等位基因a表达正常功能蛋白，等位基因A表达新蛋白，新蛋白具有新功能或者在不合适的时间行使其功能，掩盖了正常蛋白的功能。如FGFR3为长骨生长的负性调节因子，在成年后阻止骨骼生长，突变FGFR3基因表达蛋白功能亢进，掩盖正常蛋白功能，患者儿童时期骨骼停止生长，导致软骨发育不全症和侏儒症。第69页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四显性与隐性是以控制性状能否在杂合子中表现出来加

32、以区分，关系是相对的，有条件的。基因的显性与隐性的判断，可随依据指标不同而改变，单基因遗传病的遗传方式，通常是依据临床表现来确定。八、显性与隐性的相对性第70页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四如镰形红细胞贫血症从临床角度看，HbsHbs严重贫血，HbAHbA正常，HbAHbs 无临床症状，Hbs对HbA隐性从细胞角度看，HbAHbs 和HbsHbs细胞氧分压低的情况下都成镰刀状，Hbs对HbA显性从基因产物看，杂合子血红蛋白有两种类型，HbA与Hbs各占一半，Hbs与HbA共显性第71页，共78页，2022年，5月20日，6点40分，星期四测试题：1. 幼年性黑蒙性白痴是一种遗传病，患者在6岁以后智力发育减退，视力受损导致失明，肌肉萎缩，最后常死于20岁前。这种患者可出现在