平喘药的临床应用进展课件

1、平喘药的临床应用进展严鹏科医学博士、博士后、硕士研究生导师广州医学院第三附属医院药剂科平喘药的临床应用进展严鹏科平喘药支气管哮喘和喘息型支气管炎均属气道变态反应性疾病。发生机制平喘药支气管哮喘和喘息型支气管炎均属气道变态反应性疾病。过敏原浆细胞激活肥大细胞嗜碱性粒细胞IgE再接触IgE识别Ca内流脱颗粒组胺嗜碱性趋化因子平滑肌痉挛炎性细胞浸润细胞因子过敏原浆细胞激活肥大细胞IgE再接触IgE识别Ca内流脱颗LTSPGSTXAPAF血管通透性增加粘膜水肿腺体分泌增加纤毛清除能力下降粘液栓，胶冻状充填平滑肌痉挛气道阻塞气道变应性炎症或气道高反应性炎性细胞浸润（Th2）细胞因子(IL5等)气道重塑L

2、TS血管通透性增加粘膜水肿粘液栓，胶冻状充填平滑肌痉挛气道治疗原则1、解除平滑肌痉挛2、抑制炎症和炎症因子释放 药物分为：一、支气管平滑肌舒张药二、抗炎药三、抗感染药和化痰药1、受体激动药2、磷酸二酯酶抑制药3、M胆碱受体阻断药4、白三烯受体阻断药1、糖皮质激素2、肥大细胞膜稳定药治疗原则1、解除平滑肌痉挛1、受体激动药1、糖皮质激素一、肾上腺受体激动药机理：激动2受体 腺苷环化酶 磷酸二酯酶CAMP生成 水解CAMP浓度强大的支气管平滑肌舒张抑制肥大细胞释放过敏介质兴奋性G蛋白+PKA +Ca2下降肌球蛋白轻链激酶失活一、肾上腺受体激动药机理：激动2受体 非选择性2受体激动剂肾上腺素：过敏性

3、喉头水肿，过敏性休克，起效快，作用强，维持时间短，易耐受。 心脏：1，兴奋。 血管：2，冠脉、肺、脑、肝、骨骼肌血管舒张；，皮肤、粘膜、肾、胃血管收缩，血液重新分布。血压 支气管：2，平滑肌舒张，抑制肥大细胞脱颗粒；，粘膜血管收缩，通透性 ，水肿消除。非选择性2受体激动剂肾上腺素：过敏性喉头水肿，过敏性休克，麻黄碱：作用温和，持久，口服，快速耐受性。用于轻证和预防。异丙肾：1，2，平喘作用强，易室颤。甲氧那明：复方制剂麻黄碱：作用温和，持久，口服，快速耐受性。用于轻证和预防。选择性2受体激动剂对2受体有高度亲和力，对R无作用，对1R亲和力低，常规剂量心血管不良反应少见。是目前控制发作的首选及研

4、究热点。临床应用：哮喘急性发作，为缓解哮喘症状的首选药物。预防哮喘发作，尤其是夜间发作。雾化吸入效果更好。选择性2受体激动剂对2受体有高度亲和力，对R无作用，对速效。先吸入2受体激动剂可增加糖皮质激素的吸人量。这类药物不能有效地抑制气道的变态反应炎症，故应避免长期、单独应用。联合吸入长效2受体激动剂（LABA）和糖皮质激素有互补、协同作用，可以获得加倍剂量激素更好的疗效与安全性速效。根据其起效快慢与作用维持时间的长短，分为4类： 缓慢起效、作用维持时间短，如沙丁胺醇片和特布他林片； 迅速起效、作用维持时间短，如沙丁胺醇气雾剂、特布他林气雾、丙卡特罗片 ； 缓慢起效、作用维持时间长，如沙美特罗(

5、salmetero1)吸人剂； 迅速起效、作用维持时间长，如福莫特罗(formotero1)吸人剂根据其起效快慢与作用维持时间的长短，分为4类：药物特点沙丁胺醇（舒喘灵）:21，不被单胺氧化酶破坏，作用持续时间是异丙肾的3倍（3-4h），支气管扩张作用强10倍。 心脏兴奋作用是1/10。药物特点沙丁胺醇（舒喘灵）:21，不被单胺氧化酶破坏，特点具有高度选择性的受体激动剂，是临床上最为常用的平喘药 支气管平滑肌的舒张作用强而持久，对心血管的影响很小。气雾吸人的剂型使用方便且效果明显；近年来还开发出缓释胶囊和于粉吸人剂两种剂 ，适于治疗慢性哮喘。作用强、剂型多样而且价格实惠。特点具有高度选择性的受

6、体激动剂，是临床上最为常用的平喘药 强效2选择性兴奋药强效2选择性兴奋药中效（4-8h）：特布他林（博利康尼）克伦特罗（氨哮素、克哮素）丙卡特罗强效2选择性兴奋药强效2选择性兴奋药强效2选择性兴奋药长效（8-12h）（ LABA） ：沙美特罗：减轻糖皮质激素依赖。福莫特罗：抗炎应用于慢性哮喘，慢阻肺。强效2选择性兴奋药长效（8-12h）（ LABA） ：不良反应1、心脏反应：大剂量或注射给药引起心动过速，诱发和加重心律失常。2、肌肉震颤3、代谢紊乱，肌糖原分解增多。4、低钾，与糖皮质激素合用尤甚。不良反应1、心脏反应：大剂量或注射给药引起心动过速，诱发和加二、糖皮质激素目前最有效的药物。机理：

7、抑制炎症反应，降低气道高反应性。1、抑制LTs、PGs、TX、PAF的合成和释放。2、减少组胺的产生。3、抑制炎症细胞浸润和细胞因子的合成。4、收缩小血管，减少渗出。5、抑制腺体酸性粘多糖的合成。6、增加2受体的表达与反应性。二、糖皮质激素目前最有效的药物。磷脂磷脂酶A2甾体激素药花生四烯酸（AA）血小板活化因子PAF：血管通透性增加、支气管收缩。白三烯类：过敏、炎症、趋化、血管通透性增加、支气管收缩等。COXPG非甾体抗炎药磷脂磷脂酶A2甾体激素药花生四烯酸（AA）血小板活化因子PA气雾剂：二丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松、莫米松等。干粉吸入剂：包括二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡

8、松(FP)等。一般干粉吸入装置使用比气雾剂方便，吸入下呼吸道的药物量较多。 溶液：布地奈德(商品名：令舒)溶液经以压缩空气或高流速氧气为动力的射流装置雾化吸入。该种方法对患者吸气配合要求不高、起效较快。气雾剂：二丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松、莫米松等。特点这类药物局部抗炎作用强。通过吸气过程给药，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小；通过消化道和呼吸道进入血液药物的大部分被肝脏灭，因此全身性不良反应较少。因此，吸入型糖皮质激素被推荐作为长期治疗持续性哮喘的首选药物。特点这类药物局部抗炎作用强。特点 可以有效地抑制气道炎症，是慢性哮喘的首选药物。级(轻度持续)哮喘患者应长期吸入低剂量激素。

9、 糖皮质激素气雾剂和干粉吸入剂通常需连续、规律地吸入1周后方能获得明显的疗效，故不宜作为急性哮喘发作时的治疗。 吸入型糖皮质激素的溶液经射流装置雾化吸入，可在数小时内起效，可用于急诊室和病房哮喘急性发作患者。特点 可以有效地抑制气道炎症，是慢性哮喘的首选药物。级(全身用药全身用糖皮质激素在哮喘中的适应证包括：中至重度急性哮喘发作；经联合吸人大剂量激素和LABA仍无法控制症状的支气管哮喘。全身用药全身用糖皮质激素在哮喘中的适应证包括：中至重度急性哮在短期全身使用糖皮质激素时，推荐用琥珀酸氢化可的松或甲基强的松龙，而不用半衰期长、副作用大的地塞米松。在短期全身使用糖皮质激素时，推荐用琥珀酸氢化可的

10、松或甲基强的注意糖皮质激素仅在急性哮喘发作或慢性阻塞性肺病急性加重时可短期全身使用，而在非急性发作期主张使用吸入糖皮质激素。否则长期全身使用糖皮质激素将会产生严重的不良反应，如肾上腺皮质功能减退、糖尿病、高血压病、骨质疏松以及免疫功能下降等。注意糖皮质激素仅在急性哮喘发作或慢性阻塞性肺病急性加重时可短注意口咽部局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适等。可并发念珠菌感染。吸药后及时用清水漱口、选用干粉吸入剂或加用储雾罐可减少不良反应。丙酸氟替卡松和布地奈德的全身不良反应较少。注意口咽部局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适等。注意对于伴有结核病、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严重忧郁或消化性

11、溃疡的哮喘患者全身给予糖皮质激素治疗时应慎重，并应密切随访。注意对于伴有结核病、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严三、复方制剂肾上腺素受体激动剂，虽为目前治疗哮喘的首选药，但长期反复应用容易产生低敏现象 ，即药物对支气管的舒张作用减弱，作用持续时间缩短。吸人肾上腺皮质激素联合长效吸入肾上腺素受体激动剂的成为临床热点。三、复方制剂肾上腺素受体激动剂，虽为目前治疗哮喘的首选药，但热点一代表性的复方产品：葛兰素史克公司推出的沙美特罗，丙酸氟替卡松复合干粉制剂；阿斯利康公司的布地奈德福莫特罗，都是很有前途的长期哮喘症状控制药物。热点一代表性的复方产品：葛兰素史克公司推出的沙美特罗，丙酸氟白三烯受

12、体拮抗剂白三烯（LTs）是花生四烯酸(AA)经5一脂氧合酶(5一Lox)途径代谢产生的一组炎性介质。白三烯受体拮抗剂白三烯（LTs）是花生四烯酸(AA)经5一脂LTs是一种强烈致炎物质，是引起气道变应性炎症的主要介质。LTs有强力收缩支气管平滑肌作用，强度 作用持续时问均强于组胺，尤其以LTC和LTDJ的作用最强，约比组胺强l 000倍，且持续时问长，是哮喘持续发作时支气管平滑肌收缩的主要介质。LTs是一种强烈致炎物质，是引起气道变应性炎症的主要介质。L白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂是近年出现的防治哮喘病的新药，市场上主要的品种有扎鲁司特、普仑司特、孟鲁司特。此类药疗效迅速，能有效缓解呼吸道

13、痉挛，改善血浆渗漏，降低气道高反应性，服用方便且耐受性好，无明显的不良反应。白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂是近年出现的防治哮喘病的新药扎鲁司特(Zafirlukast，Accolate，安可来)：扎鲁司特是一种用于预防性治疗哮喘的强有力的选择性CysLTs拮抗剂，可缓解 介导的支气管炎症和痉挛状态，减轻LTD 的激惹症状因可口服，故依从性较高。扎鲁司特(Zafirlukast，Accolate，安可来)孟鲁司特(Montelukast，Singulair，顺尔宁)：孟鲁司特由默沙东公司开发生产，l日用药1次，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物，能与LTC 、LTD 和LTE 受体选择性结合而拮

14、抗其作用，减轻哮喘有关症状和改善肺功能。1997年获FDA批准在美国上市，开始用于预防和长期治疗l2岁以上的哮喘病患者。孟鲁司特(Montelukast，Singulair，顺尔宁2000年3月，FDA又批准用于预防和急性期治疗2岁-5岁儿童的哮喘患者。众多临床研究表明，孟鲁司特对由运动诱发的支气管痉挛有确切疗效；对于轻度持续性哮喘，可以首选孟鲁司特作为一线药物用于控制症状及气道炎症，疗效肯定，安全性高，依从性好。对于中度持续性哮喘孟鲁司特联合吸人激素可以进一步减轻气道炎症，改善症状，减少哮喘恶化，可减少部分哮喘患者吸人激素的用量，从而减少因长期使用激素而可能引起的诸多不良反应。2000年3月

15、，FDA又批准用于预防和急性期治疗2岁-5岁儿孟鲁司特耐受性好，不良反应少，总发生率与安慰剂比较差异无显著性。2 600例l5岁以上成人的l2周临床观察中，仅l 的出现腹痛、头痛，发生率大于对照组。所有不良反应均较轻微，停药后自然消失 。孟鲁司特耐受性好，不良反应少，总发生率与安慰剂比较差异无显著四、磷酸二酯酶抑制剂非选择性磷酸二酯酶抑制剂：茶碱茶碱在治疗哮喘时具有以下作用：(1)控制夜间发作性哮喘性抑制夜间中性粒细胞的渗出，及凌晨嗜酸性粒细胞的渗出。(2)补充糖皮质激素的抗炎效果，对于大剂量糖皮质激素不能控制的哮喘，茶碱治疗效果理想。(3)持续发作性哮喘。(4)和 受体激动剂有协同作用。(5

16、)可直接舒张痉挛的呼吸道平滑肌。四、磷酸二酯酶抑制剂非选择性磷酸二酯酶抑制剂：茶碱茶碱常用药物氨茶碱，胆茶碱，丙羟茶碱、二羟丙茶碱、多索茶碱应用：对痉挛的平滑肌作用强，应用于哮喘发作，喘息型支气管炎不良反应：安全范围较小，静注过快易致心律失常，血压下降，兴奋不安，惊厥。胃肠道反应常见。茶碱常用药物多索茶碱的作用与氨茶碱相同，但不良反应较轻。茶碱缓(控)释片口服后昼夜血药浓度平稳，平喘作用可维持1224 h，尤适用于夜间哮喘症状的控制。由于血药浓度平稳、维持时间长，比普通剂型的茶碱安全、有效，与糖皮质激素和抗胆碱药物联合应用具有协同作用。多索茶碱的作用与氨茶碱相同，但不良反应较轻。茶碱缓(控)释

17、片平喘类药物中，茶碱是我国临床上常用的药物之一，也是发生不良反应最多的平喘药物，每年各地都有茶碱致死的报道。如氟喹诺酮类药物与茶碱合用，使茶碱的血浆浓度升高约6o ，可产生明显的不良反应。 平喘类药物中，茶碱是我国临床上常用的药物之一，也是发生不良反茶碱与-受体激动药联合应用时易于诱发心律失常，应慎用，并适当减少剂量。影响氨茶碱代谢的因素较多，如发热、妊娠、肝脏疾病、充血性心力衰竭、合用西咪替丁或喹诺酮类、大环内酯类等药物，应引起临床医师的重视，并酌情调整剂量。茶碱与-受体激动药联合应用时易于诱发心律失常，应慎用，并适选择性磷酸二酯酶抑制剂环腺苷酸(cAMP)一特异性磷酸二酯酶4(咄)是目前最

18、热门的药物靶点之一。PDE4抑制剂在临床已表现出对数种炎症性疾病有效，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和过敏性皮炎等，在动物模型上对其它多种疾病包括关节炎，败血症等也有效。选择性磷酸二酯酶抑制剂环腺苷酸(cAMP)一特异性磷酸二酯酶热点二新一代选择性PDE抑制剂具有用药安全范围宽、不良反应少、更大程度改善肺功能、减少急性发作等优点。代表药物有西洛司特、罗氟司特、咯利普兰等。热点二新一代选择性PDE抑制剂具有用药安全范围宽、不良反应少欧洲多个国家已经完成了对罗氟司特用于治疗慢性阻塞性肺疾病的期和哮喘期的临床试验，结果证明罗氟司特具有更好的抗炎效果和支气管痉挛作用。用于哮喘治疗时，

19、其抗炎效果与肾上腺皮质激素相当，但避免了前者的不良反应 ，罗氟司特比西洛司特具有更高的选择性和治疗比率，具有更好的安全性和耐受性 ，可望成为治疗哮喘的一代新药。欧洲多个国家已经完成了对罗氟司特用于治疗慢性阻塞性肺疾病的由于有恶心及呕吐等不良反应，进入临床研究的第l代PDE4抑制剂如咯利普兰(rolipram)，吡拉米特(piclamilast)已中止研究，但是有数个第2代PDE4抑制荆(如西洛司特和罗氟司特)正在研究和开发中。由于，它们仍不能避免恶心呕吐的不良反应，因此，它们的临床使用受到限制。PDE4家族包括4种亚型。目前正在研发中的PDFA抑制剂一般都不能区别PDE4的亚型。由于有恶心及呕

20、吐等不良反应，进入临床研究的第l代PDE4抑制热点三经典的糖皮质激素尽管疗效肯定。但长期应用可引起严重不良反应。极迟抗原4(VLA-4)参与炎症反应过程中炎症细胞的游走、浸润，其肽类拮抗剂在实验研究中显示出明确的抗炎效应。热点三经典的糖皮质激素尽管疗效肯定。但长期应用可引起严重不良三、M胆碱受体阻断药机理：通过降低迷走神经张力而舒张支气管。阻断支气管平滑肌M胆碱受体， 抑制腺体分泌和生物活性物质释放， 减轻粘膜水肿和气道阻塞 。其扩张支气管的作用比2受体激动药弱，起效也较慢，但长期应用不易产耐药，对老年患者的疗效不低于年轻患者。 三、M胆碱受体阻断药机理：对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大

21、的患者应慎用。有口干痰稠的不良反应。对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。有口干痰本类药物适用于对有吸烟史的老年哮喘、喘息型支气管炎患者；不能耐受受体激动剂产生的肌肉震颤、心动过速的患者；目前的品种主要是异丙托溴铵，与沙丁胺醇制成复方异丙托溴铵应用较广。本类药物适用于对有吸烟史的老年哮喘、喘息型支气管炎患者；不能五、肥大细胞膜稳定药机理：选择性抑制肥大细胞Ca2离子通道 抑制肺肥大细胞对各种刺激（包括IgE与抗原结合）引起的脱颗粒反应 抑制组胺及颗粒中其他内容物的释放 阻断变态反应的启动。对人肺肥大细胞选择性高，五、肥大细胞膜稳定药机理：选择性抑制肥大细胞Ca2离子通道五、肥大细

22、胞膜稳定药应用：用于各型支气管哮喘，过敏性鼻炎，溃疡性结肠炎，胃肠道过敏性疾病的缓解期和预防发作。代表药：色甘酸钠，奈多罗米（作用更强）（对PAF诱导的支气管痉挛更好）副作用少。五、肥大细胞膜稳定药应用：用于各型支气管哮喘，过敏性鼻炎，溃酮替芬：高效H1受体阻断剂，和肥大细胞膜稳定药的作用相似，作用环节不同，能减少糖皮质激素依赖。改善受体功能，逆转反复应用受体激动药引起的受体功能和数目下降。不耐药，显效40。镇静酮替芬：高效H1受体阻断剂，和肥大细胞膜稳定药的作用相似，作六、祛痰药粘痰的害处祛痰有利于控制炎症、平喘、止咳。六、祛痰药粘痰的害处哮喘病死者大小气道内充满着由黏液、血清蛋白、炎症细胞和细胞残片等组成的痰栓。气道腔内和气道壁有嗜酸性粒细胞、淋巴细胞的广泛浸润，并伴有血管扩张、微血管渗漏和上皮组织损伤。尸检组织检查还发现有气道平滑肌肥厚、新生血管形成、上皮组织杯状细胞增多、上皮下组织(基底膜)胶原沉积等病理变化，这些病理改变最终导致了气道重塑 哮喘病死者大小气道内充满着由黏液、血清蛋白、炎症细胞和细胞残乙酰半胱氨酸机理：破坏粘痰中粘蛋白肽链 ， 粘滞性下降 易于咳出。雾化吸入。溴乙新：裂解粘多糖乙酰半