安维汀抗血管机制课件

1、安维汀抗血管生成控制肿瘤机制安维汀抗血管机制安维汀抗血管生成控制肿瘤机制安维汀抗血管机制抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素安维汀抗血管机制抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素安维汀抗血管机制在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素1肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 141. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer

2、2003; 3.Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990安维汀抗血管机制3在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素1肿瘤直径VEGF和其受体相互作用调节血管生成15，高VEGF水平与不佳的临床预后相关6191. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et

3、 al. Science 1992; 6.Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 20

4、04; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. OByrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, e

5、t al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997VEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存活1,2,68有助于血管异常化1,2,6,7,9VEGF配体与VEGF受体的相互作用是血管生成的关键调节因素刺激新血管生长1,2,68,10增加血管通透性11,12安维汀抗血管机制4VEGF和其受体相互作用调节

6、血管生成15，高VEGF水平影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统排列和机构异常1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2011a) 异常血管b) 正常血管c) 正常化的肿瘤血管肿瘤内血管壁的细胞功能也是异常的1,2抑制VEGF可以逆转其中部分异常血管1、2安维汀抗血管机制影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统排贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2贝伐珠单抗VEGF 受体VEGF1. Avastin Summary of Prod

7、uct Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, 贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3安维汀抗血管机制6贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1201. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al

8、. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yana

9、gisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol

10、2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009现有肿瘤血管系统的退化13抑制新血管的生长13,8对现存血管系统的抗通透性1113安维汀抗血管机制7对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1201. 肿瘤血管系统的退化安维汀抗血管机制肿瘤血管系统的退化安维汀抗血管机制临床前证据 1: 治疗开始时加入抗VEGF抗体的重要作用1在抗VEGF抗体G6-31治疗的人结直肠癌移植瘤模型中，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统 G6-31给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 11. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009对照

11、抗VEGFFigure reprinted with permission from OConnor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:667482, Figure 1B安维汀抗血管机制9临床前证据 1: 治疗开始时加入抗VEGF抗体的重要作用1临床前证据 2: 降低MVD1在带有人结肠腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究贝伐珠单抗*对MVD的作用1受试动物接受0.2mL(492g/mL)贝伐珠单抗或生理盐水 i.p.或 i.v.推注；在治疗后6小时到11天的不同时间点进行评估与对照组相比，抗VEGF治疗显著降低 LS174T肿瘤的血管通透

12、性及血管体积(p0.05)，血管迅速退化1. Yuan, et al. PNAS USA 1996对照抗VEGF治疗治疗前3天7天*临床前疗效评估采用的是贝伐珠单抗的小鼠替代品A4.6.1MVD=微血管密度Figure reprinted from Yuan F, et al. PNAS USA 1996;93(25):1476570. Copyright 2009 National Academy of Sciences, USA安维汀抗血管机制10临床前证据 2: 降低MVD11. Yuan, et al抑制新血管生长安维汀抗血管机制抑制新血管生长安维汀抗血管机制临床前证据 1:延缓肿瘤生

13、长1人结肠癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型 1每周2次给予抗VEGF抗体，持续3周，或直至研究结束抗VEGF抗体B20-4.1和B20-4.1.1作为贝伐珠单抗的替代品与对照组相比，抗VEGF治疗延缓的肿瘤生长当治疗持续较长时间时，肿瘤抑制更有效与对照组相比，生存期显著延长(p0.05)1. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010Figures reprinted with permission from Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887900, Figures 2A and BEOS=研究结束*持续3周

14、持续至研究结束长期的抗VEGF治疗降低肿瘤生长接受更长时间抗VEGF治疗的动物存活时间更长平均肿瘤体积 (mm3)短期抗VEGF*长期抗VEGF天研究中存活的动物 (%)对照天对照安维汀抗血管机制12临床前证据 1:延缓肿瘤生长1人结肠癌(SW620)植入小抗现存血管系统的通透性安维汀抗血管机制抗现存血管系统的通透性安维汀抗血管机制降低现存血管的通透性，带来的抗肿瘤作用1,2血管直径降低4组织间隙液压下降13血管通透性下降5,61. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Ta

15、rg Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010血管通透性的降低14安维汀抗血管机制14降低现存血管的通透性，带来的抗肿瘤作用1,2血管直径降低4组临床前证据 1:血管通透性下降1生长于明胶覆盖的聚酯膜上的人脐静脉内皮细胞暴露于肿瘤VEGF，并接受或不接受贝伐珠单抗治疗 1采用为期60分钟的酚红弥散法测定单层膜的通透性，并与不含细胞的膜弥散进行比较1存在来自乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝

16、伐珠单抗降低血管渗通性11. Prager, et al. Mol Oncol 2010*p0.05Figure reprinted from Molecular Oncology, 4, Prager GW, 150-60, Copyright 2010, with permission from ElsevierVEGF+贝伐珠单抗渗透率 (%)安维汀抗血管机制15临床前证据 1:血管通透性下降1生长于明胶覆盖的聚酯膜上的临床前证据 2:在体内，降低血管通透性，减少胸腔积液与腹水1新西兰兔静脉注射贝伐珠单抗或空白对照，30分钟后腹腔注射滑石粉或硝酸银1在注射后至最多7天的不同时间点，通过检

17、测伊文氏蓝的浓度来确定血管的渗透性3天内，贝伐珠单抗显著降低血管通透性(p=0.034)1. Ribeiro, et al. Respirology 2009与对照组相比，贝伐珠单抗组显著减少胸腔积液的量，并降低肉眼观察下胸膜粘连评分这些发现提示，在该模型中，贝伐珠单抗可减少胸腔积液与腹水*通过检测伊文氏蓝浓度.Figure reprinted from Ribeiro SC, et al. Respirology;14:1188-93. 2009. Reprinted with permission of John Wiley & Sons, Inc.贝伐珠单抗对胸腔血管系统通透性的作用贝伐

18、珠单抗对胸腔积液量的作用胸腔积液* (g)滑石粉诱导的胸腔积液硝酸银诱导的胸腔积液无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗未提供数据胸腔积液量* (mL)天安维汀抗血管机制16临床前证据 2:在体内，降低血管通透性，减少胸腔积液与腹水对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1201. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM

19、2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dicks

20、on, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009现有肿瘤血管系

21、统的退化13抑制新血管的生长13,8一致提高缓解率47持续控制肿瘤生长810减少腹水和积液2,3,11,1420对现存血管系统的抗通透性1113肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常安维汀抗血管机制17对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高12贝伐珠单抗一线治疗，对肿瘤的控制超越传统治疗141. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Sandler, et al. NEJM 2006; 3. Gray, et al. JCO 2009; 4. Escudier, et al. Lancet 2007*AVOREN临床研究4最初的主要研究终点为OS。次要研究终点包括PFS和安全性；但是，在研究进行过程中，新的有效治疗方法的获批，干扰了OS分析，注册机构同意将PFS作为主要评价结果IFL=伊立替康/5-氟尿嘧啶/亚叶酸; CP=卡铂/紫杉醇; Pac=紫杉醇; IFN=干扰素主要终点OS1主要终点OS2主要终点PFS3注册终点PFS4*