MDR-NGB耐药与舒普深(2014版)课件

1、针对 MDR-GNB 抗生素选择与使用策略的思考浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科 刘 进我国医院细菌检出率排名2012 年 CHINET 耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细菌株数 细菌株数大肠埃希菌1415327.19 拉乌尔菌属1210.43 克雷伯菌属962118.49 其他嗜血杆菌1020.23 不动杆菌属873916.79 多源菌属970.20 铜绿假单胞菌727013.97 志贺菌属810.19 肠杆菌属30315.82 产碱杆菌500.16 嗜麦芽窄食单胞菌21564.14 丛毛单胞菌400.10 变形杆菌属15653.01 普罗威登菌属370.08 沙雷菌属9971.92 罗尔

2、斯顿菌属260.07 流感嗜血杆菌9601.84 奈瑟菌属210.05 沙门菌属6391.23 黄杆菌属160.04 伯克霍尔德菌属6081.17 博特菌属150.03 柠檬酸杆菌属5961.15 气单胞菌属110.03 其他假单胞菌4640.89 金杆菌属50.02 摩根菌属2980.57 其他1000.01 莫拉菌属2240.4合计52043100.076%2013 年浙医二院临床分离细菌排名表2013年我院不同病区菌株分离排名我院大部分科室能分离到的GNB主要是 肺克、大肠、铜绿、不动核心菌（core pathogen）当前，全球MDR菌检呈现逐年增加趋势检出率(%)时间(年) 随着广谱

3、抗菌药物的大量使用，MDR菌引起的感染或医院感染呈逐年上升趋势检出率(%)N=921例 我国由MDR菌感染检出率 同样呈逐年上升趋势Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:23.时间(年)P=0.02不恰当抗菌治疗方案恰当抗菌治疗方案 患者相关的存活概率随访时间(天) 针对MDR菌感染不恰当治疗方案显著增加患者死亡率 A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌 70%Antimicrob

4、 Agents Chemother. 2013 Jan;50(1):374-8. 革兰阴性菌中肠杆菌科细菌 50%-60%CHINET 2010-2012肠杆菌中产 ESBLs 菌株检出率呈高水平稳定 2005-2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高ESBL菌检出率(%)1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与

5、化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.产 ESBL 肠杆菌感染增加患者病死率产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍院内死亡率N=99 Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333年龄60岁以上女性糖尿病反复的尿路感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用特别的抗菌药物：氨基青霉素、 头孢菌素、氟喹诺酮类

6、侵袭性泌尿道操作ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008社区获得性产 ESBLs 大肠埃希菌感染危险因素注重危险因素评估 当今对 MDR 肠杆菌科临床有效抗生素的认识Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333碳青霉烯类酶抑制剂复合剂头孢他啶、头孢吡肟头霉素类氨基糖苷类氟喹诺酮类替加环素NDM-1182013 年我院大肠埃希菌耐药情况碳青霉烯 BL/BLIs氨基糖苷类头霉素类3、4代头孢氟喹诺酮类可取得一定疗效，但一般不作为首选碳青霉烯类对产 ESBLs 细菌敏感性很高，临床疗效显著， 在严重感染或其他抗菌药

7、物治疗疗效不佳时，可选择碳青 霉烯类抗菌药物。大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗 产 ESBLs 细菌引起的严重感染，但迄今尚无确切临床研究 证明。我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复方药物可首选用于产 ESBLs 细菌所致的轻度至中度感染，但由于对产 ESBLs 细菌感染 的临床疗效不够理想，故对产 ESBLs 细菌严重感染的患者， 不宜作为首选药物。在已上市的内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复方中，以头孢 哌

8、酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。当细菌产生大量 内酰胺酶时，内酰胺类/内酰胺酶抑制 剂复方的抗菌活性也会降低。我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2酶抑制剂复合制剂的地位轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h； 哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83其他

9、抗菌药物氨基糖苷类可作为产 ESBLs 细菌严重感染时的联合用药 之一。喹诺酮类可用于治疗产 ESBLs 细菌引起的轻、中度尿路 感染。头霉素类抗菌活性并不很强，可以作为产 ESBLs 细菌的 次选药物，需要注意到是，头霉素类易诱导细菌产生诱导（AmpC酶），从而出现耐药。青霉素类和头孢菌素均耐药，即使体外试验对某些青霉素 类、头孢菌素敏感，临床上也应视为耐药，原则上不选用。我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2对 CRE 抗生素治疗的选择2013

10、年我院耐药肺克排名碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的风险因素J Infect Control. 2013 Feb;41(2)180-2.风险因素OR值95%CIP值肾功能不全2.4(0.8-6.9)0.11入住ICU2.5(0.9-7.0)0.10意识障碍2.9(0.8-10.4) 0.11居住在长期护理机构3.2(0.9-11.5) 0.0490天内用过碳青霉烯类等抗生素3.4(0.7-15.4)0.02伴有糖尿病4.0(1.1-14.7)0.03入院时，基础功能差4.1(0.9-18.5) 0.07伴有神经系统疾病5.6(1.7-18.1) 0.004“碳青霉烯暴露”（Carbapenem Exp

11、osure）既往 90 天内使用过如下碳青霉烯类抗生素等：亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南研究发现，“碳青霉烯暴露”是带来医院生态、个体生态 改变的独立危险因素 Infection Control and Hospital Epidemiology. 2011, vol. 32, no. 9感染学界当今加强关注既往使用过碳青霉烯的患者 5d碳青霉烯暴露对患者个体生态影响（10年前）影响患者与菌群的平衡的破坏肠道菌群口咽部菌群皮肤菌群阴道菌群Lancet Infectious Diseases 2001; 1: 101114 碳青霉烯暴露后对个体生态的影响（10 年后）患者菌群失衡导致疾病（如二

12、重感染）筛选诱导出高耐药的菌种如CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）、 CRAB （耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌） 、SM（嗜麦芽窄食单胞菌）这些高耐药细菌定植，感染，播散，带来严重的危害这 10 年来耐药变迁正说明了这一点耐药新时代：细菌发生了改变，治疗方案也应因顺作出调整， 策略性保护性使用碳青霉烯类。Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691.碳青霉烯与肠杆菌：幸运和不幸最后的防线幸运的是：大部分菌株仍保持对碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯耐药紧随碳青霉烯使用就像夜晚紧随白天目前是夕阳西下?Clin Microbiol Infect. 2011. 1469

13、-0691.策略性保护性使用碳青霉烯类让一部分菌先耐药起来，先耐药的菌带动后耐药的菌，终极达到共同耐药Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. March 2011;86(3):250-259替加环素多粘菌素 E与多粘菌素磷霉素氨基糖苷类（阿米卡星、异帕米星）碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、多立培南）环丙沙星氨曲南利福平CRE 有效的抗菌药物联合用药主要药物两药联合三药联合1. 替加环素为基础的联合： 替加环素+氨基糖苷类 替加环素+碳青霉烯类 替加环素+磷霉素 替加环素+多粘菌素2. 多粘菌素为基础的联合： 多粘菌素+碳青霉烯类 多粘菌素+磷霉素3. 其他联合： 磷霉素+

14、氨基糖苷类 头孢他啶或头孢吡肟+阿莫西林克拉维酸 氨曲南+氨基糖苷类 厄他培南+多立培南替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类 治疗 CRE 感染的联合方案 2014中国 XDR 感染诊治专家共识 征求意见稿 NDM-1 的治疗选择耐药的发展远远快于抗生素的研发Clinical Infectious Diseases 2013;56(9):13108 ！？ ARB（ antibiotic-resistant bacteria ）MDM-1 PDR非发酵菌抗菌药物 适应人群 亚胺培南美罗培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢吡肟头孢三嗪重症、免疫抑制、存在ESBLs高危因素患者的首选中和部分

15、重症、有 ESBLs 高危因素患者碳青霉烯类有效后的替换非ESBLs高危因素、社区非重症患者CRE： 替加环素 碳青霉烯类、氨基糖苷类 磷霉素、黏菌素 3.0 q86h 改变头孢哌酮/舒巴坦对 ESBLs 的用药策略部分替代碳青霉烯类碳青霉烯有效后的替换减少 CRAB、CRE、CRPA 筛选压提高用药频率合适充足剂量，获得更高临床疗效对肠杆菌科感染抗生素的选择非发酵菌MDR 铜绿假单胞菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析参数MDR铜绿假单胞菌(n=40)对照组(n=212)OR(95%CI)P值化疗13 (32.5)26 (12.2)3.44 (1.437.93)0.001皮质激素

16、治疗19 (47.5)27 (12.7)6.19 (2.7413.80)0.001中性粒细胞计数500/mm38 (20)5 (2 . 3)10.35 (2.7442.18)0.001外科引流14 (35)24 (11.3)4.21 (1.779.72)0.001全身营养14 (35)24 (11.3)4.21 (1.779.72)0.001住院时间41 2320 290.001中心静脉插管35 (87.5)45 (21.2)25.97 (9.2588.40)0.001机械通气21 (52.5)22 (10.3)9.54 (4.1421.84)0.001经鼻胃管14 (35)27 (12.7)

17、3.68 (1.568.34)0.001尿路插管24 (60)56 (26.4)4.17 (1.959.02)0.001既往接受抗菌治疗31 (77.5)83 (39.1)5.35 (2.3213.36)0.001 Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749. 一项回顾性病例对照研究。病例组患者为2006-2007年入院的铜绿假单胞菌血流感染患者，其中MDR铜绿假单胞 菌感染患者40例，非-MDR铜绿假单胞菌感染患者66例；在评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后。MDR 鲍曼不动杆菌感染高危因素参数非MDR-AB(n=25)MDR-AB(n=24)OR(95%C

18、I)P值鲍曼不动杆菌定植4 (16) 11 (45.8) 4.42 (1.17-16.92)0.02 感染前住院时间3 (0-50) 15.5 (0-94) 1.04 (1.002-1.08)0.008 入住ICU3 (12) 9 (37.5) 4.40 (1.02-18.99)0.04 既往使用抗菌药物14 (56) 24 (100) 0.001 抗菌药物数量2 (1-6) 4.5 (2-9) 1.89 (1.16-3.07)0.003 经鼻胃管6 (24) 16 (66.7) 6.33 (1.81-22.11) 0.003 中心静脉插管3 (12) 17 (70.8) 17.81 (4.0

19、0-79.28) 0.001 机械通气4 (16) 14 (58.3) 7.35 (1.92-28.14) 0.002 APACHE II 评分17 (4-35) 24 (14-45) 1.11 (1.02-1.21)0.005 Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.一项前瞻性病例分析，评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素Magiorakos AP, et al. CMI 2011是院内各种耐药基因的宿主多广泛碳青霉烯使用增加 CRPA 感染增加肠道定植、导致内源性感染筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源

20、性 CRPA 感染风险非发酵菌往往具备碳青霉烯诱导耐药和耐药基因播散的生物学条件Walther-Rasmussen et al. JAC 2006; 57: 373-83鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯诱导耐药的条件天然携带 ISAba1、OXA-51 基因ISAba1 提供强启动子介导 OXA-51高表达导致碳青霉烯耐药染色体携带大量外排泵，能外排碳青霉烯我国 CRAB 最主要的碳青霉烯酶基因型是 oxa-23、oxa-51：插入序列 ISAbal 与 oxa-23 基因关系密切，在介导我国鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药和播散中起重要作用Brown S et al. JAC 2006; 57:

21、1-3中华医院感染学杂志2011年第21卷第16期当今耐药菌产生新认识鲍曼不动杆菌定植 侵袭性感染 病死率高定植抗力克隆传播耐药基因扩散爆发流行耐药菌群增加群体耐药威胁鲍曼不动杆菌是院内主要的定植菌鲍曼不动杆菌是院内感染的重要菌MDR/XDR院感控制抗生素管理策略降低DDD的根本在于抗生素合理应用不同标本不动杆菌培养阳性，是“ ” 还是“ ” 有菌 部位无感染表现：等多种病原体 有感染表现：肠杆菌科同时有有感染表现：纯 无菌部位但有人工 管道无感染表现：有感染表现：肠杆菌科同时有非发酵菌有感染表现：纯难以判断时：选用敏感杀菌剂无菌部位无人工管道无论有无感染表现无效 铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成

22、份头孢哌酮 鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦 嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮和舒巴坦伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦对非发酵菌肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦82 株 HAP 铜绿假单胞菌的抗生素耐药率耐药率%刘又宁 中国16家大型教学医院HAP临床调查.中华结核与呼吸病杂志.2012,12013 年铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识中华医学会呼吸病学分会感染学组铜绿假单胞菌的治疗原则Bhat SV Int J Antimicrob Agents 2007头孢哌酮/舒巴坦应对铜绿假单胞菌耐药率较低舒普深 3.0 q8

23、6h，增加临床疗效较好的药物经济学符合治疗原则的作为联合的核心对CRAB、CRE、CRPA 筛选和播散压力小2013 年我院铜绿假单胞菌耐药情况 选择 1 个 联合 1 个142 株 HAP 鲍曼不动杆菌的抗生素耐率耐药率%刘又宁 中国16家大型教学医院HAP临床调查.中华结核与呼吸病杂志.2012,1622013 年我院鲍曼不动杆菌耐药情况头孢哌酮/舒巴坦应对不动杆菌舒巴坦对不动杆菌的亲和力高耐药率最低临床疗效好对 ESBLs、VRE 的抗生素选择性压力小舒巴坦对染色体天然携带 AmpC 酶没有诱导性药物选择方案与推荐剂量（国内） 药 物 方 案 剂量（菌株及严重程度）舒巴坦 单用/联合4g

24、/d，可增至68g，分34次（国外）头胞哌酮/舒巴坦 单用/联合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯类 单用/联合IMP或EMP 1g q8h或q6hCNS中EMP 可加至 2g q8h多西环素 联合100mg q12h 静脉或口服氨基糖苷类（丁卡） 联合1520mg/kg/d（国外） 0.6/d（国内）严重感染且肾功能正常 加至0.8/d多粘菌素E 联合2.55mg/kg/d或200400万u，分24次替加环素 联合100mg首剂，以后50mg q12h中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85针对 MDR/XDR 鲍曼不动杆菌中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类