沙龙癌基因与肿瘤课件

1、Oncogenes and CancerOncogenes 癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。鸡肉瘤病毒（RSV)基因组结构图 病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源Evidence of Somatic Genetic Change 1、studies of Burkitts lymphoma 在Burkitt淋巴瘤细胞中最常见的标记染色体是t(8;14),t(2;8)和t(8;22)染色体易位。这些易位的断裂点使分别位于14q32的

2、IgH, 2p12的Ig，22q11的Ig和8q24的C-myc基因之间发生重排，使C-myc置于Ig 重链或轻链基因启动子调控下被激活而使C-myc表达水平明显提高。 2、transfection experiments 体外小鼠成纤维细胞转染人类肿瘤细胞DNA后显示出恶性肿瘤细胞特性。3、chromosomal breakpoints follicular lymphomas / diffuse large B-cell 18号染色体上Bcl-2基因断裂易位到14号染色体上与免疫球蛋白的重链形成Bcl-2/JH融合基因，引起Bcl-2基因异常低表达。4、 transgenic mice 携

3、带激活的人癌基因的转基因小鼠产生与人类相似肿瘤。Functional Properties of Oncogenes Products of OncogenesTranscription Factors：myc、fos、jun Chromatin Remodelers： ALL1 Growth Factors：sisGrowth Factor Receptors：fms、erbBSignal Transducers：src、ras、rafApoptosis Regulators：bcl-2 1 转录因子Transcription Factors 最大一组原癌基因癌蛋白是转录调控物质：如C-er

4、bA, C-ets-1, C-ets-2, C-fos, C-jun, C-myc,C-myb, C-rel, C-ski, L-myc, N-myc, Hox11, lyt-10, Tal-1, E2A, PBX-1, Ttg-1,2, rhom-2。 这些基因都含有DNA结合和蛋白质结合的功能结构区，其蛋白质能与DNA 相结合或与其它蛋白质结合成异二聚体再与DNA 结合，调控下游靶基因的转录，在接受到细胞增殖或分化信号后这些基因的转录受到精确调控，从而对细胞增殖,分化等基本活动发生影响。 FOS/JUN AP12 染色体重排Chromatin RemodelersTwo kinds of

5、enzymes remodel chromatin: ATP-dependent enzymes that move the positions of nucleosomes；enzymes that modify the N-terminal tails of histones.ALL1 通过它与有明显特征的染色体重排的联系而被发现。 3 生长因子Growth Factors生长因子的持续激活促使恶性转化，如PDGF的过表达导致成具有PDGF受体的纤维细胞体外转化，PDGF-的过表达、 PDGF- 受体表达、细胞生长上调三者促成了自分泌环形成；癌蛋白与生长因子同源：如最早于1983年发现C-

6、sis（22q11）的蛋白质产物与血液中的PDGF同源, 又如Kst-1/K-fgf 产物与 Angiogenesis 生长因子同源；这类癌蛋白位于细胞质内，并分泌到细胞外。可能通过自分泌的直接作用刺激细胞不断增殖。 4 生长因子受体 Growth Factor Receptors 癌蛋白与生长因子受体同源或相同：如 erb-B与EGFR,c-fms与CSF-MR,c-kit与SCFR,还有C-neu,c-trk,c-ret,c-sea等。此类原癌基因结构都包括配体结合区，跨膜区和胞质内催化结构区。接受细胞外的生长信号并将其传人胞内。跨膜生长因子受体有胞质结构区域，并具有酪氨酸特异的蛋白激酶活

7、性。许多原癌基因的产物同样具有该酶活性，例如c-src、c-abl等。另一些癌基因（c-mos和raf）所编码的激酶不是在酪氨酸上磷酸化，而是使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。通过这种磷酸化作用，使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，加速生长信号在胞内的传递。 5 信号转导组分Signal Transducers癌蛋白为细胞质内的具蛋白激酶活性的信号转递物质：这类基因包括 C-src, C-raf-1,c-abl, c-mos, C-fes, pim-1, C-fgr, C-Ick, C-yes等。以上癌蛋白分为两组非受体蛋白激酶和GTP-结合蛋白。非受体蛋白激酶中：大多数酶具有tyrosine

8、激酶活性，其胞质内的催化结构区相互同源。如C-src蛋白，其激酶的底物包括许多其它信号转递蛋白，控制细胞骨架构型的蛋白和细胞粘附相关蛋白；少数酶为Serine/ Threonine 激酶活性，如C-raf-1。这类基因的突变等改变影响激酶的负调控区段，使其激酶活性持续强劲，不断使底物磷酸化，将刺激信号转递到细胞中枢而致癌。GTP-结合蛋白与GTP结合而使GTP变成GDP 的过程，将细胞膜表面配体的信号，如生长因子，激素或神经递质作用的信号转递到细胞内的效应器，如腺苷酸环化酶和磷酸酯酶C。由点突变或扩增而激活的H-,K- N-ras基因产物P21会改变GAP与GTP的结合以及GTP 酶之活性，从

9、而影响GTP变成GDP 的过程，使所转递到细胞内的效应器的信号刺激大为延长而致癌。6 细胞凋亡调控因子Apoptosis Regulatorsbcl-2是目前发现的调控细胞程序化死亡的癌基因，其蛋白质作用于线粒体内膜，能阻止细胞发生凋亡而死亡，延长细胞生命期，可为其它癌基因使细胞恶性转化提供条件和增加机会该基因家族成员BCL-XL和BCL2在滤泡性淋巴瘤、少数弥漫大B淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、肺癌很多肿瘤中高表达，抑制细胞凋亡。Oncogene Activation 癌基因异常激活： 主要通过基因重排、突变、基因扩增三个方式实现。 在C-onc的等位基因中只要一个发生改变即可发生恶性转化；C

10、-onc的异常改变都发生在体细胞，即肿瘤细胞中，而不发生在胚系细胞中，即肿瘤的个体中这一癌基因的异常并非来源于遗传，这一点与抑癌基因不同。基因重组Chromosomal Rearrangements 肿瘤细胞中往往可见特有的染色体缺失或易位。染色体的异位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达，如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体异位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻。在原来正常环境下不表达或表达很低的C-onc，在新位置新环境中可被激活。 此外，由于染色体易位时发生的断裂点往往在某C-onc的中间，使断裂点远端移位重排后在新位置与其它基因的部分形成融合基因。这种融合基因

11、表达的蛋白质产物与原来正常的产物的结构和功能完全不同，骨髓来源肿瘤和软组织肉瘤中更为多见。基因突变Mutations 原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，可能发生单个碱基的替换-点突变，从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。点突变是异常激活的关键，是细胞恶性转化的重要环节。 例如RAS癌基因家族，是编码具有鸟核苷酸结合能力及内源性GTP活性蛋白的一组基因。当在12、13或61密码子发生突变时，RAS基因编码一类可持续保持活性状态并连接酪氨酸激酶与下游丝/苏氨酸激酶产生持续转化信号。如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。 基因扩增Gene Amplification

12、 肿瘤细胞与正常细胞相比，往往可见一种染色体的改变，即肿瘤细胞染色体的某些部位有较强的均匀染色区（HSR）。HSR范围内某些基因拷贝数大大增加。这种在肿瘤进展中常见的基因扩增的一个例子是导致急性淋巴细胞白血病MTX耐药的DHFR基因。 基因扩增还常见于以下四个癌基因家族成员：MYC、cyclin D1、EGFR、RAS基因。 Oncogenes in Cancer Initiationand Progression慢性粒细胞白血病向急性转化时： 发生t(9;22)染色体易位，或17等臂染色体或8染色体三体。当滤泡性淋巴瘤变得具有侵袭性时： 淋巴瘤细胞在原有t(14;18) 染色体易位基础上又发

13、生t(8;14)易位。 结果支持一个假说： 大多数血液系统肿瘤和软组织肉瘤其癌变起始阶段多由一个癌基因激活导致，之后伴随肿瘤抑制基因和其他癌基因突变；而上皮肿瘤产生多由一个肿瘤抑制基因失活导致，随后可伴有癌基因和其他抑制基因突变。 Oncogenes as Therapeutic TargetsOncogenic proteins in cancer cells can be targeted by small molecules and, when the oncogenic protein is expressed on the cell surface, by monoclonal antibodies.microRNA GENESmiRNA是一类全长为l9-25nt的单链小分子RNA，由茎环结构的转录前体加工而成。miRNA与靶标基因3UTR结合，通过降解mRNA或抑制其翻译，从而在转录后对靶标基因的表达水平进行调控。MicroRNA genes can be up-regulated or down-reg