二甲双胍抗肿瘤机制的研究进展课件

1、1二甲双胍抗肿瘤机制的研究进展2主要内容研究背景抗肿瘤机制研究的局限性与前景二甲双胍 一 二 三31.1 背景介绍 二甲双胍是临床治疗2型糖尿病的常用药物之一。近年来，大量研究表明二甲双胍除具有降糖作用外，还有抑制肿瘤细胞生长的作用，因而可以降低 2 型糖尿病患者恶性肿瘤的发生率和死亡率。这使得二甲双胍成为抗肿瘤的研究热点，但其具体机制却未得到完全阐明。因此，根据最新研究成果，本综述将对二甲双胍的抗肿瘤机制进行说明。4二、抗肿瘤机制52.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤腺苷活化蛋白激酶( adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK

2、)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白酶，在进化上高度保守，在能量缺乏时被激活，而在能量过度时被抑制。AMPK由三个亚基组成：催化亚基（）和两个调节亚基（和）。AMPK 亚基上第172位苏氨酸残基磷酸化后形成的p-AMPK是AMPK活化的形式。当细胞在代谢应激下，胞内AMP的水平升高或者AMP/ATP的比例上升，AMP通过与亚基结合，促进亚基上第172位苏氨酸残基的磷酸化并抑制其解磷酸化，激活亚基从而激活AMPK。7 间接激活途径：2.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤8 直接激活途径：2.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤 激活后的AMPK ，使其下游的靶蛋白m TO 活性下降，下游靶分子核糖体蛋白S6 激酶(

3、 P70S6K) 和真核细胞启动子 4E 结合蛋白 1 ( 4E BP1) 等的磷酸化水平，使 mRNA 翻译受抑，使胞内蛋白质合成下降，进而抑制肿瘤细胞多种细胞活动，抑制其生长。10Tomic等人的研究表明，二甲双胍诱导的抑制黑色素瘤细胞现象中，自噬起到了很大的作用。我们 猜想，二甲双胍能够诱导肿瘤细胞产生自噬效应，在这个过程中，肿瘤细胞代谢过程发生变化，坏死较少，并且对周围释放的炎性因子减少，导致了微环境VEGF 等生长因子释放的减少。从而充当抑癌因子的作用。2.3二甲双胍的自噬抗肿瘤机制11 大量流行病学调查及实验室数据提示胰岛素抵抗、高胰岛素血症及细胞膜上胰岛素受体异常都可能导致细胞生

4、长异常，从而发生肿瘤。 IGFs 是有丝分裂原，与肿瘤的发生有很大关系。而高胰岛素水平会改变 IGF-1轴加速已存在的癌症病灶进展。 因此，二甲双胍可以通过降血糖的作用下调胰岛素和 IGF-1的量，从而作用于肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。2.4降低循环中胰岛素和IGFs12 Hadad等在实验中发现二甲双胍加入后仅 2 h，2 种乳腺癌细胞系均出现了 AMPK 和 ACC 磷酸化增多。因此认为， 二甲双胍引起乳腺癌细胞生长抑制和细胞周期停在G1期的现象可能部分由于 ACC 磷酸化介导。 Bhalla 等在非糖尿病小鼠的肝癌模型研究中观察到，二甲双胍能降低小鼠模型中肝内脂肪的合成，进一步论证了二甲双胍

5、在肝内脂酸合成的多个环节中起重要作用， 如抑制 ACC 活性（磷酸化ACC）、抑制脂肪酸合酶等。2.5降低循环中胰岛素和IGFs14三、研究的局限性与前景153.1 研究的局限性171 Dowling J，Goodwin PJ，Stambolic V Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment J BMC Med，2011，9: 332 Vazquez -Martin A，Oliveras -Ferraros C，Cufi S，et al.Metformin activates an ataxia telangi

6、ectasia mutated ( ATM) / Chk2 -regulated DNA damage - like response J. Cell Cycle，2011，10 ( 9 ) :1499 15013 Tomic T，Botton T，Cerezo M，et al Metformin inhibits melanoma development through autophagy and apoptosis mechanismsJ Cell Death Dis，2011，2: e1994 Hadad SM, Hardie DG, Appleyard V, et al. Effect

7、s of metformin on breast cancer cell proliferation, the AMPK pathway and the cell cycleJ. Clin Transl Oncol,2014,16(8):746-752.5 Bhalla K, Hwang BJ, Dewi RE, et al. Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis J. Cancer Prev Res (Phila),2012,5 (4):544-552

8、.6 Shank JJ, Yang K, Ghannam J, etal.Metformin targets ovarian cancer stem cells in vitro and in vivoJ. Gynecol Oncol,2012,127(2):390-397.参考文献187 Gou S, Cui P, Li X, et al. Low concentrations of metformin selectively inhibit CD133+cell proliferation in pancreatic cancer and have anticancer action J.

9、PLoSOne,2013,8(5):e63969.8.Han, B., et al., Metformin inhibits thyroid cancer cell growth, migration, and EMT through the mTOR pathway. Tumour Biol, 2015. 36(8): p. 6295-304.9.OBrien, A.J., et al., Salicylate activates AMPK and synergizes with metformin to reduce the survival of prostate and lung cancer cells ex vivo through inhibition of de novo lipogenesis. Biochem J, 2015. 469(2): p. 177-87.10.Han, G., et al., AMPK/mTOR-mediated inhibition of survivin partly contributes to metformin-induced apoptosis in human gastric cancer cell. Cancer Biol Ther, 2015. 16(1): p