2022年医学专题-PPI的合理应用-药学部

1、PPI的合理(hl)应用河南省人民(rnmn)医院方凤琴第一页，共五十九页。前言(qin yn) 上世纪 80 年代质子泵抑制剂（PPI) 的问世，为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式的进步，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。据统计，PPI在医院消化系统用药约占 75%的份额，并有逐年扩大的趋势。然而，由于其过度(gud)使用而带来的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。第二页，共五十九页。主要(zhyo)内容PPI适应症PPI作用机理研究PPI临床应用(yngyng)中的问题第三页，共五十九页。主要(zhyo)内容PPI适应症PPI作用机理研究PPI临床(ln chun)应用

2、中的问题第四页，共五十九页。适应症治疗性用药使用指征药物(yow)相关性损害的预防应激性溃疡（SU）的预防第五页，共五十九页。适应症常见疾病治疗(zhlio)性用药指征胃食管反流病幽门螺旋杆菌感染消化性溃疡(kuyng)非静脉曲张性上消化道出血急性胰腺炎第六页，共五十九页。适应症-药物(yow)相关性损害预防抗血小板药物(yow)非甾体抗炎药糖皮质激素第七页，共五十九页。适应症-SU预防(美国医院药师(yo sh)协会)具有下列一项高危因素：1.呼吸衰竭（机械通气超过48小时）；2.凝血机制障碍；3.烧伤面积(min j)35%；4.器官移植或部分肝切除；5.多发伤；6.肾功能不全或肝功能衰竭

3、；7.脊髓损伤 第八页，共五十九页。适应症-SU预防(yfng)同时具有以下两项以上危险因素：1.败血症；2.监护室住院时间1周；3.潜血持续天数6天；4.应用大剂量(jling)皮质激素（剂量相当于250mg/d以上氢化可的松=泼尼62.5mg/d=甲泼50mg/d=地塞米松9.375mg/d)（美国(mi u)医院药师协会）第九页，共五十九页。适应症-SU预防(yfng)(中华医学会）(1)高龄(年龄65岁);(2)严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂,困 难大手术等);(3)合并休克或持续(chx)低血压;(4)严重全身感染;(5)并发MODS、机械通气3 d;(6)重度黄疸;(7)合

4、并凝血机制障碍;第十页，共五十九页。适应症-应激性溃疡预防(yfng)(8)脏器移植术后;(9)长期(chngq)应用免疫抑制剂与胃肠道外营养;(10)1年内有溃疡病史;应激性溃疡防治(fngzh)建议中华医学杂志编辑委员会 2002年第十一页，共五十九页。围手术期SU药物(yow)预防术前预防时机:对拟作重大手术的病人,估计术后有并发SU可能者,可在围手术前一周内应用口服抑酸药或抗酸药,以提高胃内pH值。疗程：建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于存在高酸分泌(fnm)情况（头颅手术、严重烧伤）的患者，则建议至能经口进食满足所需营养时停

5、药。第十二页，共五十九页。适应症-化疗(hu lio)止吐第十三页，共五十九页。适应症-机械(jxi)通气第十四页，共五十九页。主要(zhyo)内容PPI的适应症PPI作用机理研究(ynji)PPI临床应用中的问题第十五页，共五十九页。泌酸机制(jzh)兴奋胃酸分泌包括神经(shnjng)和激素两种途径，在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体第十六页，共五十九页。PPI作用(zuyng)的靶位器官(qgun)水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822)第十七页，共五十

6、九页。静止期与分泌(fnm)期壁细胞的超微结构(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)静止(jngzh)期分泌(fnm)期(1) 细胞内分泌小管；(2) 小管泡系统；(3) 高尔基复合体；(4) 粗面内质网；(5) 线粒体；(6) 微绒毛第十八页，共五十九页。PPI的作用(zuyng)模式图第十九页，共五十九页。PPI作用(zuyng)机理研究活性泵有泌酸功能，位于(wiy)分泌小管腔内的壁细胞膜上静息泵存在(cnzi)于胃壁细胞胞浆内，无泌酸功能，处于储备状态 当壁细胞处于活性状态( 如进食) 时，大部分静息泵将转变为活性泵发挥生理功能。PPI对活性泵有 作 用，对 于静 息 泵 无

7、 作 用。第二十页，共五十九页。PPI为何(wih)对胞浆内的静止泵无作用第二十一页，共五十九页。PPI作用(zuyng)机理研究因为PPI的作用部位在细胞膜上，故只对前者(qin zh)产生抑制作用，对位于细胞内的后者无作用第二十二页，共五十九页。起效时间(shjin)与维持时间(shjin)对质子泵的抑制作用具不可逆性，只有当新的酶生成并插入壁细胞膜上时，质子泵泌酸的功能(gngnng)才能得以恢复。第二十三页，共五十九页。质子泵的循环再生(zishng)过程第二十四页，共五十九页。起效时间(shjin)质子泵再生主要在夜间完成。 早 餐 前 服 用PPI，约有75% 的质子泵处于激活状态

8、而被抑制，其余25% 未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨 服 后 再 抑 制 其75%。 此 外，每 天 约 有25%质子泵再生此过程需约2-3天（雷贝拉唑除外）。王家駹 胃食管反流病与质子泵抑制剂.中华消化(xiohu)杂志,2003,23（3）：176-180第二十五页，共五十九页。维持(wich)时间PPI作用消退的三种机制机制1：胞浆内的静止泵补充进入(jnr)分泌膜机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离机制3 ：重新合成新的质子泵半寿期54hCys 822难以(nny)解离 3天达最大效应第二十六页，共五十九页。 PPI H2RA不可逆性抑制PP与活性PP接触的机会

9、一定浓度(nngd)的持续时间竞争性拮抗(ji kn)H2受体在受体处与His的浓度比浓度作用(zuyng)方式决定因素效应依赖于AUC (Area Under Curve) = 浓度 时间与药物PP的接触机率呈正比第二十七页，共五十九页。各种PPI在最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应(xioyng)的维持时间有差异从药理学角度(jiod)第二十八页，共五十九页。影响PPI临床疗效(lioxio)的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要(zhyo)途径延长单次给药的抑酸持续时间第二十九页，共五十九页。主要(zhyo)内容PPI适应症PPI作用机理(j l)研究PPI临床应用中

10、的问题第三十页，共五十九页。1.PPI可否与H2RA同用?2.PPI可否与黏膜保护剂同用吗？3.静推与静滴制剂可以互换吗？4.吞咽困难患者(hunzh)如何使用口服PPI？5.配制注意事项6. PPI的给药时间与频数对药效的影响第三十一页，共五十九页。1.PPI可与H2RA合用(hyng)吗？第三十二页，共五十九页。泌酸过程(guchng)与PPI、H2RA的作用环节PPIsH2RAPPI与H2RA不宜(by)同时用!第三十三页，共五十九页。服用抗酸药一小时(xiosh)以上再服 PPI,不影响后者的疗效。Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.

11、第三十四页，共五十九页。关于(guny)“夜 间 酸 突 破”临床(ln chun)及研究发现，服用PPI 后，夜间会有超过1h的 时 间 胃 内 PH4.0，称 为“夜 间 酸 突 破”现象（NAB）。第三十五页，共五十九页。关于(guny)“夜 间 酸 突 破”第三十六页，共五十九页。关于(guny)“夜 间 酸 突 破”研 究 显 示，在奥美拉唑治疗失败的GERD患者中有75% 存在(cnzi)NAB.其夜 间 PH4的 时 间 仅 占51% ，而 睡 前 加 服H2RA可提高到96%.可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关系，强代谢型的患者发生的比率较高 睡前加服H2受体阻滞剂，可

12、使NAB发生率降低。严厚文.奥美拉唑的临床合理应用.中国医刊，2004,39(9):47-48第三十七页，共五十九页。2.PPI可与黏膜(ninm)保护剂同用吗？质子泵抑制剂不宜与铋剂或铝剂合用。铋剂或铝剂需要在胃酸的作用下，以盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面，应错开(cu ki)服药时间。第三十八页，共五十九页。该患者(hunzh)胃液PH测定第三十九页，共五十九页。3.两种静脉制剂(zhj)可以互换吗?PPI水溶性差、性质不稳定酸性溶液(rngy)：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；碱性溶液: 水溶性好，稳定性可适应临床应用；对策：改变溶液pH、加入稳定剂；推注制剂(水针): 专用溶剂，pH

13、9.0，尽早使用;输注制剂(粉针): 5%GS或NS 100 ml, pH10, 数小时;不宜相互替代：水针过度稀释pH近中性, 降解;粉针快速推注pH 11, 静脉炎。第四十页，共五十九页。4.有吞咽困难的患者，各种口服(kuf)PPI如何应用？第四十一页，共五十九页。 PPI的作用部位是胃粘膜壁细胞，但不能直接和胃发挥作用，无论口服还是静脉，都需要经过血液循环，到达壁细胞，进入细胞才能发挥抑酸作用，但PPI为碱性药物，对酸不稳定，直接口服会被胃酸破坏，因此均设计(shj)为肠溶制剂，使药物在肠道崩解后保持分子状态利于进入细胞内。PPI均为肠溶制剂(zhj)第四十二页，共五十九页。 2001

14、年,Astraze neca公司(n s)推出了奥美拉唑的新剂型MUPS,它是由1000 多个肠溶微囊压制成的片剂,在胃内崩解,肠内吸收,使给药的可靠性有了很大的提高;肠溶微囊的颗粒小、稳定性好,可制成混悬液饮服或通过鼻饲给药,使给药的灵活性也有很大提高，第四十三页，共五十九页。哪些(nxi)口服PPI可否制成混悬液饮服?洛赛克（奥美拉唑） 和耐信（埃索美拉唑） 可以饮服。而Pant（泮托）和 Rab（雷贝）等单一肠溶制剂不可(bk)裂解用药。第四十四页，共五十九页。配制(pizh)鼻饲混悬液注意事项可将其分散于水或微酸液体中(如果汁)分散液必须在30分钟内服用，微丸决不应被嚼碎或压破。通过胃

15、管给药： 1.将片剂(pin j)放入合适的注射器，并加入约25ml水及5ml空气。有时需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。 2.立即振摇注射器约2分钟使片剂溶解。 3.使注射器尖端朝上，检查尖端未被堵塞。 4.将注射器插入管，并保持此位置。 5.振摇注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻转注射器并振摇。(注射器必须保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。 6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重复此步骤，直到注射器中无液体。 7.如需要洗下注射器剩余的残留物，重复步骤。第四十五页，共五十九页。5.配制(pizh)问题溶媒选择：所有 PPI都有水溶性差、对酸不稳定的特点，

16、常见的PPI注射剂中均含有调节pH的氢氧化钠，以保证稀释后溶液(rngy)呈碱性。不同溶媒的pH值范围不同：0.9氯化钠注射液pH值为4.57.0，5%葡萄糖注射液pH值为3.25.5。加入PPI后溶液的pH有差异，稳定性也不同。第四十六页，共五十九页。5.配制(pizh)问题稀释后保存时间：稀释后可室温保存，但应避光，同时(tngsh)应注意稀释后的保存时间不同。奥美拉唑(国产品牌)4h，奥美拉唑(洛赛克)12h，泮托拉唑4h，兰索拉唑24h(为国外数据溶于生理盐水中，国内未提供该项数据)，埃索美拉唑12h第四十七页，共五十九页。通用名商品名用法溶媒品种溶媒量（ml）配制后保存时间奥美拉唑奥

17、克静脉推注专用溶媒102h奥美拉唑奥西康静脉滴注生理盐水1004h5%葡萄糖1004h奥美拉唑洛赛克静脉滴注生理盐水100-5%葡萄糖100-埃索美拉唑耐信静脉推注生理盐水512h静脉滴注生理盐水10012h泮托拉唑钠泮立苏静脉滴注生理盐水100-2504h泮托拉唑钠韦迪静脉滴注生理盐水100-古密欣静脉滴注生理盐水100-2504h兰索拉唑悦康静脉滴注生理盐水100（应使用过滤器）-我院质子泵抑制剂用药(yn yo)说明对比第四十八页，共五十九页。最好用生理盐水100ml稀释，配制(pizh)后4h内使用。第四十九页，共五十九页。6.PPI的给药时间(shjin)与频数对药效有影响吗？第五十

18、页，共五十九页。6.PPI的给药时间(shjin)与频数研究表明，用药时间对其 持续抑酸有显著影响: 晨起服用奥美拉唑(20mg ) ，胃内PH3的持续时间约为14h ; 夜间服用同样剂量(jling)的奥美拉唑胃内PH 达到同样水平的时间只持续9h。第五十一页，共五十九页。6.PPI的给药时间(shjin)与频数因为质子泵再生主要在夜间完成，处于更新阶段的质子泵中激活的数量减少，大多处于不能被 抑制的静止状态，因此，睡前服用的作用(zuyng)不明显; 而早晨是壁细胞兴奋期，此时产生大量活性泵.故早晨餐前服用 抑酸作用最强。第五十二页，共五十九页。优化给药时机(shj)PPIs均为短半衰期药物，消除快；食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最好； 服药过早PP激活时已大部消除； 服药过晚PP激活时尚未充分吸收；最佳时间(shjin)：早餐前 15-30 min第五十三页，共五十九页。早餐(zo cn)服药优于不进早餐(zo cn)服药020406080100早餐后15min不进早餐pH4时间% OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd