2022年医学专题-NKT细胞淋巴瘤周剑峰

1、NK 细胞(xbo)增殖性疾病同济医院血液(xuy)内科周剑峰2015 年06月07日第一页，共五十七页。T 和 NK 细胞肿瘤(zhngli)的分类：WHO 2008WHO 2008: the mature T-cell and NK-cell neoplasmsT-cell prolymphocytic leukemiaT-cell large granular lymphocytic leukemiaChronic lymphoproliferative disorder of NK-cells*Aggressive NK cell leukemiaSystemic EBV+T-cell

2、 lymphoproliferative disease of childhood (associated with CAEBV)Hydroa vacciniforme-like lymphomaAdult T-cell leukemia/lymphomaExtranodal NK/T cell lymphoma, nasal typeEnteropathy-associatedT-cell lymphomaHepatosplenic T-cell lymphomaSubcutaneous panniculitis-like T-cell lymphomaMycosis fungoidesSz

3、ary syndromePrimary cutaneous CD30+T-cell lymphoproliferative disorderLymphomatoid papulosisPrimary cutaneous anaplastic large-cell lymphomaPrimary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+cytotoxic T-cell lymphoma*Primary cutaneous gamma-delta T-cell lymphomaPrimary cutaneous small/medium CD4+T-cell

4、 lymphoma*Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specifiedAngioimmunoblastic T-cell lymphomaAnaplastic large cell lymphoma (ALCL), ALK+Anaplastic large cell lymphoma (ALCL), ALK*第二页，共五十七页。2001 WHO2008 WHOCommentsAngioimmunoblastic LymphomaAngioimmunoblastic LymphomaDefinition of origin cellAnapla

5、stic Large Cell Lymphoma 2 variants based on ALK (+/-) expressionPrognostic importanceUnspecified Peripheral T-cell Lymphoma Peripheral T-cell Lymphomas not Otherwise Specified3 variants: lymphoepitelioid lymphoma, T zone lymphoma (2001 WHO) and follicular lymphoma (2008 WHO) T/NK-cell lymphoma, nas

6、al typeT/NK-cell lymphoma, nasal typeNo changesEntheropathy-associated T-cell lymphomaEntheropathy-associated T-cell lymphomasTwo variants: classical and monomorphic types with genetic changes common to bothHepatosplenic T-cell lymphomaHepatosplenic T-cell lymphomaNo changesSubcutaneous panniculitis

7、-like T-cell lymphomaSubcutaneous panniculitis-like T-cell lymphomaOnly ab and associated with autoimmune disorderMycosis fungoidesMycosis fungoidesNew staging and new information about pathogenesis Szary syndromeSzary syndromeNew markersPrimary cutaneous anaplastic large cell lymphomaPrimary cutane

8、ous anaplastic large cell lymphomaRecognition of CD8+ casesLymphomatoid papulosisLymphomatoid papulosisThree histological typesPrimary cutaneous gamma-delta T-cell lymphomaThree histopathologic patterns: epidermotropic, dermic, and subcutaneous subtypesPrimary cutaneous CD8+ aggressive epidermotropi

9、c cytotoxic T-cell lymphomaProvisional entityPrimary cutaneous CD4+ small/medium T-cell lymphomaProvisional entityBlastic NK-cell lymphomaPlasmocytoid dendritic cell neoplasmNow it is one of the myeloid neoplasmsT-cell prolymphocytic leukemiaT-cell prolymphocytic leukemiaNo changesT-cell large granu

10、lar lymphocytic leukemiaT-cell large granular lymphocytic leukemiaNew etiological features and new markersChronic lymphoproliferative disorder of NK-cellsProvisional entityAggressive NK-cell leukemiaAggressive NK-cell leukemiaNo changesAdult T-cell leukemia/lymphomaAdult T-cell leukemia/lymphomaDefi

11、nition of the regulatory T-cell normal counterpartT 和 NK 细胞(xbo)肿瘤分类的主要变化第三页，共五十七页。EBV 相关(xinggun)淋巴增殖性疾病J Korean Med Sci. 2008 Apr;23(2):185-92.第四页，共五十七页。EBV 相关 T/NK 细胞(xbo)增殖性疾病J Dermatol. 2014;41(1):29-39.第五页，共五十七页。潜伏性感染(gnrn)，不是裂解式感染(gnrn)，抗病毒治疗无效第六页，共五十七页。NK/T 细胞(xbo)淋巴瘤第七页，共五十七页。NK/T 细胞(xbo)淋巴

12、瘤亚型分布NK/T 细胞(xbo)淋巴瘤占到所有 PTCL 的10.4%J Clin Oncol, 2008, 26(25):4124-30第八页，共五十七页。第九页，共五十七页。NK/T 细胞(xbo)淋巴瘤特征分为鼻型 (68%) 和非鼻型 (26%),其他为侵袭型（6%）病理表现(bioxin)：形态多样，表现(bioxin)为血管中心性、大量坏死和血管浸润表型：大部分为NK 细胞（EBV+，CD56+）第十页，共五十七页。鼻型与非鼻型 NK/T 细胞(xbo)淋巴瘤鼻型非鼻型侵犯部位上呼吸皮肤、睾丸、胃肠道疾病晚期27%68%肿块5cm12%68%超过2个鼻外病灶16%55%LDH升高

13、45%60%B症状39%54%5年OS率42%9%中位OS19月4月第十一页，共五十七页。鼻型与非鼻型 NK/T 细胞(xbo)淋巴瘤Nasal type:41%Non-nasal:22%Nasal type:34%Non-nasal:13%Ann Oncol 2008;19:1477-1484第十二页，共五十七页。放疗(fn lio)在 NK/T 细胞淋巴瘤中的地位仅早期患者可作为根治(gnzh)手段，其余多数与化疗联用第十三页，共五十七页。什么样的 NK/T 细胞淋巴瘤可以(ky)单纯放疗 ？Nasal versus extra-nasalthe stage of the diseaseS

14、tage I disease are further stratified based on risk factors Age 60 years,B symptoms, ECOG performance status 2Regional lymph node involvement Local tumor invasion Elevated LDHHigh Ki-67 staining EBV DNA 6.1 x 107 copies/mL第十四页，共五十七页。更新了治疗方案后，化疗是必不可少(b b k sho)的治疗手段局限期鼻型NK/T细胞淋巴瘤单纯放疗RR和CR分别(fnbi)达78-

15、94%和 66-94%，但 5y-OS 和中位 OS仅分别为35%-83% 和 50%患者出现皮肤、骨髓、睾丸、内脏和淋巴结侵犯较常见化疗仍然是必不可少的治疗手段第十五页，共五十七页。NK/T 细胞肿瘤(zhngli)具有不同寻常的表型特征第十六页，共五十七页。含门冬酰胺酶的方案(fng n)第十七页，共五十七页。SMILE 方案(fng n)Smile方案(fng n)Steroid (DXM) 40 mg, iv, d2-4MTX 2 g/m2, iv, d1IFO 1.5g/m2, iv, d2-4L-ASP 6000U/m2, iv, d8,10,12,14, 16,18,20Etop

16、side 100mg/m2, iv ,d2-4G-CSF 从第 6 天开始解救，wbc 5000/mlYamaguchi M, et al. JCO, 2011; 29(33):4410-6第十八页，共五十七页。SMILE 方案疗效(lioxio)及毒性CR率45%, CR+PR 79%1y-OS 55%毒性反应(fnyng)：92%患者出现IV度骨髓抑制，61%出现感染8%出现早期死亡Yamaguchi M, et al. JCO, 2011; 29(33):4410-6第十九页，共五十七页。AspaMetDex 方案(fng n)Steroid （DXM）, 40mg, d1-4, poM

17、TX 3.0g/m2, d1, iv dripIFO 1.5g/m2, iv, d2-4L-Asp 6000U/m2, d2,4,6,8, imEtopside 100mg/m2, iv ,d2-4Jaccard A, et al. Blood, 2011,117:1834-1839. Smile方案(fng n)Steroid (DXM) 40 mg, iv, d2-4MTX 2 g/m2, iv, d1IFO 1.5g/m2, iv, d2-4L-ASP 6000U/m2, iv, d8,10,12,14, 16,18,20Etopside 100mg/m2, iv ,d2-4第二十页，共

18、五十七页。近期(jn q)疗效和毒性近期疗效18 例可评价，14 例获得缓解（78%），11 例完全缓解（61%）3 例治疗(zhlio)中死亡14 例有效患者，6 例在治疗结束后 9 个月内复发第二十一页，共五十七页。AspaMetDex 方案远期(yun q)生存中位OS12.2个月无效患者(hunzh)4.2个月有效后进展患者3.6个月PFS 12.2个月第二十二页，共五十七页。晚期(wnq)结外NK/T细胞淋巴瘤治疗GOLD方案Efficacy of gemcitabine combined with oxaliplatin, Lasparaginase and dexamethaso

19、ne in patients with newlydiagnosed extranodal NK/Tcell lymphomaG：gemcitabine 1g/m2，d1， D8O：Oxaliplatin 100mg/m2，d1L：L-Asparaginase 10,000 U/m2，d1-5D：dexamethasone 40mg，d1-414-day cycle，Ann Arbor I/II期化疗(hu lio)后给予IFRT2008-2012 新诊断的ENKTLGuo HQ, Liu L, Wang XF, Lin TY, et al. Mol Clin Oncol. 2014 Nov;

20、2(6):1172-1176第二十三页，共五十七页。GOLD方案(fng n)Guo HQ, Liu L, Wang XF, Lin TY,et al. Mol Clin Oncol. 2014 Nov;2(6):1172-1176第二十四页，共五十七页。GOLD方案(fng n)3Ys PFS 57%3Ys OS 74%1 Ys PFS 87% vs 66%P 0.0011 Ys OS 98% vs 75%P 0.001Guo HQ, Liu L, Wang XF, Lin TY,et al. Mol Clin Oncol. 2014 Nov;2(6):1172-1176第二十五页，共五十七

21、页。GOLD 方案(fng n)GOLD的方案治疗(zhlio)ENKL获得很高的ORR（91%），CR率62%，PR率29%3年 OS 74%，PFS 57%Ann Arbor分期是预后的重要影响因素，III/IV期患者的OS/PFS明显低于I/II期患者Guo HQ, Liu L, Wang XF, Lin TY,et al. Mol Clin Oncol. 2014 Nov;2(6):1172-1176第二十六页，共五十七页。同步/序贯化放疗(fn lio)（重点解决I/II 期）ConcurrentSequentialBlood. 2013;121(25):4997-5005.第二十七

22、页，共五十七页。NCCN 指南(zhnn)第二十八页，共五十七页。Blood. 2013;121(25):4997-5005.第二十九页，共五十七页。NK/T 细胞(xbo)淋巴瘤：现状点评早期疾病解决比较好，强调放疗结合化疗 (同步(tngb)或序贯); 化疗方案明显改进，许多过去的放化疗结论需要重新考虑;晚期 NK/T 疾病尚无标准方案，需要临床试验及持续改进;NK/T 细胞淋巴瘤晚期疾病将会成为关注的重点第三十页，共五十七页。血浆(xujing) EBV-DNA 定量评估EBV相关肿瘤最精确的指标，与肿瘤负荷、分期(fn q)、进展正相关Bone Marrow Transplant. 2

23、003;31(2):105-11; Blood. 2004;104(1):243-9 第三十一页，共五十七页。SMILE方案(fng n)治疗后血浆EBV-DNA定量与预后的关系预测(yc)DFS和OS最有价值的独立预后参数Leukemia. 2014;28(4):865-70Persistently undetectablePersistently detectablepresentation第三十二页，共五十七页。ANKL第三十三页，共五十七页。EBV 持续感染(gnrn)与基因组不稳定第三十四页，共五十七页。ANKL 的体细胞高频(o pn)突变第三十五页，共五十七页。The most

24、common abnormalities, unbalanced chromosomal abnormalities. No specific chromosomal abnormalities associated with ANKL had been identified第三十六页，共五十七页。ANKL的诊断(zhndun)要点ANKL是一种罕见(hn jin)但具有高度侵袭性的NK细胞肿瘤急骤起病，病情凶险，生存期仅2周2个月高度侵袭性经过：不明原因高热、血象三少、肝脾淋巴结肿大、凝血功能异常、噬血细胞综合征、多器官功能衰竭异常NK细胞免疫表型EB病毒DNA阳性IgH/TCR 受体基因重

25、排阴性外周血/骨髓找到形态幼稚的大颗粒淋巴细胞第三十七页，共五十七页。ANKL 的 PET-CT：25% （阴性(ynxng)） 37.5%（特异性）, 37.5% （非特异性）第三十八页，共五十七页。ANKL 流式诊断(zhndun)要点Transl Res. 2014;163(6):565-77第三十九页，共五十七页。治疗(zhlio)策略第四十页，共五十七页。诊疗(zhnlio)策略识别免疫表型异常(ychng)的 NK 细胞是诊断的关键及时诊断，纠正初诊时合并的噬血细胞综合征非常重要早期使用含 L-ASP 的化疗方案、序贯 allo-SCT 是目前最可能有效的治疗策略。未来的治疗策略更

26、新中血浆 EBV-DNA 是监测肿瘤负荷、评价预后的独立参数第四十一页，共五十七页。慢性(mn xng)活动性EBV 感染（CAEBV）第四十二页，共五十七页。CAEBVPostepy Hig Med Dosw,2013; 67: 481-490第四十三页，共五十七页。CAEBV 的发病(f bng)进程Pathol Int. 2008;58(4):209-17.CAEBVENK/TL & ANKL第四十四页，共五十七页。CAEBV 的发病(f bng)进程第四十五页，共五十七页。诊断(zhndun)标准 (CAEBV Study Group)Pathol Int. 2008;58(4):209-17. 第四十六页，共五十七页。第四十七页，共五十七页。治疗(zhlio)策略Bone Marrow Transplant. 2011;46(1):77-83.第四十八页，共五十七页。异基因造血(zo xu)干细胞移植的疗效EF