化学合成抗菌药一-课件

1、第35章 化学合成抗菌药（一）第35章 化学合成抗菌药（一）讲解内容及学习目标抗菌药的基本概念（重点、掌握）抗菌药的作用机制（掌握）细菌的耐药性（熟悉）抗菌药物的应用原则（掌握）讲解内容及学习目标抗菌药的基本概念（重点、掌握）第1节 抗菌药的基本概念 第1节 抗菌药的基本概念 化学合成抗菌药一-课件化学合成抗菌药一-课件机体、抗菌药物及病原体的相互作用关系机体病原体抗菌药抗病能力体内过程致病作用防治作用与不良反应抗菌作用耐药性机体、抗菌药物及病原体的相互作用关系机体病原体抗菌药抗病能力抗菌谱（antibacterial spectrum）定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。 临床选用抗菌药

2、的基础窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或某一菌属有 抗菌作用。 如：异烟肼广谱抗菌药：对多种致病菌有抗菌作用。 如：四环素抗菌谱（antibacterial spectrum）抗菌活性（antibacterial activity）： 是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用 如：四环素杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌 如：青霉素抗菌活性（antibacterial activity）：最低抑菌浓度（MIC）：抑制培养基内细菌 生长的最低药物浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能杀灭培养基内细菌 （99.9）的最低药物浓度。评价指标评价指标化疗指数（ che

3、motherapeutic index，CI）：概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物 的半数有效量（ED50）的比值，即： CI = LD50 /ED50 （或LD5/ED95）。意义：是评价化疗药物有效性与安全性的指标； 化疗指数越大，表明该药的毒性越小， 用药越安全，临床应用价值越高。 但也有例外：青霉素化疗指数（ chemotherapeutic index，C抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE）：当抗菌药物浓度下降，低于最低抑菌浓度或 被消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。PAE越长，抗菌活性越强。抗菌后效应（postantibiotic eff

4、ect，PA第2节 抗菌药的作用机制 干扰病原体的生化代谢 影响其结构和功能 失去正常生长繁殖的能力 抑制或杀灭病原体第2节 抗菌药的作用机制 干扰病原体的生化代谢 1.干扰细菌细胞壁的合成 2.改变胞浆膜的通透性 3.抑制蛋白质的合成 4.影响核酸代谢 5.影响叶酸代谢抗菌药物作用机制 1.干扰细菌细胞壁的合成抗菌药物作用机制一、干扰细菌细胞壁的合成青霉素类、头孢菌素类。作用机制之一： 与青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制 转肽酶的作用，导致细菌细胞壁缺损，丧失 屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而 死亡。哺乳类动物、人类细胞无细胞壁。一、干扰细菌细胞壁的合成青霉素类、头孢菌素类。 DN

5、AmRNA DNAmRNA化学合成抗菌药一-课件二、改变胞浆膜的通透性多黏菌素E 、制霉菌素，两性霉素B等。细胞膜：半透膜脂质双分子层蛋白质作用机制：能使胞浆膜通透性改变，细菌内的 蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏， 造成细胞死亡。二、改变胞浆膜的通透性多黏菌素E 、制霉菌素，两性霉素B等。 DNAmRNA DNAmRNA三、抑制蛋白质的合成氨基苷类、大环内酯类、四环素类等。核糖体： 细菌70S，50S和30S两个亚基 人体80S，60S和40S两个亚基作用机制： 与50S或30S亚基结合，抑制细菌 蛋白质的合成不影响人体细胞的功能人体细胞与细菌的核糖体的生理、生化 功能不同三、抑制蛋白质的合成氨

6、基苷类、大环内酯类、四环素类等。人体细 DNAmRNA DNAmRNA四、影响核酸代谢利福平：特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA 多聚酶，阻碍mRNA的合成。喹诺酮类：抑制DNA回旋酶，抑制细菌的DNA 复制和mRNA的转录。四、影响核酸代谢利福平：特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA五、影响叶酸代谢磺胺类和甲氧苄啶：可分别抑制叶酸合成过程 中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶， 影响细菌体内的叶酸代谢，导致细菌生长 繁殖不能进行。对氨基水杨酸：竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核 杆菌的生长繁殖。叶酸是合成核酸的前体物质。五、影响叶酸代谢磺胺类和甲氧苄啶：可分别抑制叶酸合成过程每一种新的抗菌药研发需要1

7、0年左右.而细菌获得该药的耐药性平均只需2年！第3节 细菌的耐药性每一种新的抗菌药研发需要10年左右.第3节 细菌的耐药性1.细菌耐药性:病原体对药物敏感度降低或消失，导致该药的 疗效减弱或消失。又称抗药性，是细菌对抗菌药不敏感的现象分为天然耐药性、获得性耐药性少数、由细菌染色体基因决定而代代相传抗菌药与细菌多次反复接触后出现1.细菌耐药性:少数、由细菌抗菌药与细病原体对某种药物耐药后，对于结构近似或作用性质相同的药物也可显示耐药性，称之为交叉耐药性。包括：完全交叉耐药、部分交叉耐药病原体对某种药物耐药后，对于结构近似或作用性质相同的药物也可2. 耐药性产生机制（1）产生灭活酶水解酶：如 -内

8、酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类合成酶（钝化酶）：催化某些化学基团结合到药物分子上使药物失活。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等质的改变，导致无效量的改变，作用减弱2. 耐药性产生机制质的改变，导致无效量的改变，作用减弱（2）菌体内靶位结构的改变 改变靶蛋白结构生成耐药靶蛋白增加靶蛋白数量（3）降低细菌胞浆膜的通透性（4）加强主动流出系统（5）增加代谢拮抗物（2）菌体内靶位结构的改变 改变靶蛋白结构（3）降低细菌胞浆3. 耐药性产生的原因 滥用 局部用 剂量不足 长期用 结果： “寿命” 越来越短20世纪60年代上市：十几年90年代后上市：用不了12年万古霉素： “对付

9、耐药菌株的最后一道防线” 也早已有了耐药菌株3. 耐药性产生的原因 滥用 结果 世界卫生组织发出警告：超级细菌滥用抗菌药将使人类回到 无抗菌药的时代！ 世界卫生组织发出警告：超级细菌滥用抗菌药将使人类回4. 避免细菌耐药性的措施合理应用努力开发新药4. 避免细菌耐药性的措施合理应用第4节 抗菌药物的应用原则 第4节 抗菌药物的应用原则 一、抗菌药物的应用原则抗菌药物治疗性应用的基本原则抗菌药物预防性应用的基本原则抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中 应用的基本原则 一、抗菌药物的应用原则抗菌药物治疗性应用的基本原则（一）抗菌药物治疗性应用的基本原则1.诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药2.尽

10、早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物 敏感试验结果选用抗菌药物3.按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选 择用药 4.抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种 类及抗菌药物特点制订 （一）抗菌药物治疗性应用的基本原则1.诊断为细菌性感染者，方在制订治疗方案时应遵循下列原则品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。给药途径： 1.轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全 的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。重症 感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以 确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。 2. 抗菌药物的局部应用宜尽量

11、避免：抗菌药物的局部应用只限于少数情况：宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂。在制订治疗方案时应遵循下列原则品种选择：根据病原菌种类及药敏给药次数： 根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异 一般宜用至体温正常、症状消退后7296小 时，特殊情况，妥善处理。抗菌药物的联合应用要有明确指征： 单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药。给药次数：抗菌药的联合应用要有严格指征1. 联合用药的目的增强疗效 减少不良反应 延缓或减少耐药性产生 扩大抗菌谱抗菌药的联合应用要有严格指征1. 联合用药的目的2. 联合用药的适应证： 病原体未明的严重细菌

12、性感染 单一抗菌药不能有效控制的感染需长期用药治疗的传染性疾病联合用药可减少某些毒性较大的抗菌药剂量感染部位血供少，需合并使用易渗入改组织的抗菌药物2. 联合用药的适应证：3. 联合用药的结果（疗效、毒性）无关作用相加作用协同作用拮抗作用3. 联合用药的结果（疗效、毒性）（二）抗菌药物预防性应用的基本原则应严格掌握适应证 。（二）抗菌药物预防性应用的基本原则应严格掌握适应证 。内科及儿科领域抗菌药的预防应用 1.用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染， 可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，往往无效。 2.预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用 药，常不能达到目的。 3.患者原

13、发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。 原发疾病不能治愈或缓解者，预防用药应尽量不用或 少用。 4.对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒 性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑 制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易 导致耐药菌感染，不宜常规预防用抗菌药。 内科及儿科领域抗菌药的预防应用 1.用于预防一种或两种特定病外科手术时抗菌药的预防应用 1.外科手术预防用药目的： 预防手术部位感染，包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感染，但不包括与手术无直接关系、术后可能发生的全身性感染。 2.外科手术预防用药基本原则： 根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防

14、性应用抗菌药。 外科手术时抗菌药的预防应用 1.外科手术预防用药目的：(1)清洁手术：手术野无污染，通常不需预防用抗菌药， 仅在下列情况时可考虑预防用药 手术范围大、时间长、污染机会增加； 手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者； 异物植入手术；高龄、或免疫缺陷者等高危人群。 (2)清洁-污染手术：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术，由于手术部位存在大量人体寄生菌群，手术时可能污染手术野引致感染，故此类手术需预防用抗菌药。 (3)污染手术：由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手术需预防用抗菌药。 (1)清洁

15、手术：手术野无污染，通常不需预防用抗菌药，（三）抗菌药物在特殊病理、生理状况 患者中应用的基本原则 肾功能减退患者抗菌药物的应用 肝功能减退患者抗菌药物的应用 老年患者抗菌药物的应用 新生儿患者抗菌药物的应用 小儿患者抗菌药物的应用 妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用 （三）抗菌药物在特殊病理、生理状况 患者二、抗菌药物临床应用的管理非限制使用限制使用特殊使用 紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量。 二、抗菌药物临床应用的管理非限制使用 紧急情况下临床医师可以非限制使用经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。对轻度与局部感染患者应首先选用非限制使用 抗菌药物进行治疗。非限制使用经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小限制使用与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全 性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性， 作为非限制药物使用。严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只对限制 使用抗菌药物敏感时，可选用限制使用抗菌药物治疗。患者需要应用限制使用抗菌药物治疗时，应经具有主治 医师以上专业技