临床医生和科研论文培训课件

1、寻求需要解决的临床问题科研设计如何收集临床资料临床资料的管理及统计处理论文的写作10/3/20221寻求需要解决的临床问题10/2/20221寻求需要解决的临床问题临床疗效的评价 10/3/20222寻求需要解决的临床问题临床疗效的评价 10/2/20222临床治疗研究的发展 正反两方面的经验和教训发展了科学性的临床疗效考核方法大量临床试验的结果开始用于指导临床医师的医疗实践, 循证医学的发展随着大量新的防治手段的出现，对治疗的安全性应有足够的认识10/3/20223临床治疗研究的发展 正反两方面的经验和教训10/2/2022应该给病人经过验证确实有效的治疗10/3/20224应该给病人经过验

2、证确实有效的治疗10/2/20224评价的内容：药物手术预防措施治疗方案（如肿瘤化疗方案)特定形式的治疗单元的评价（如净化病房、监护病房的作用) 10/3/20225评价的内容：药物10/2/20225临床疗效评价设计的原则 (1)明确的研究目的和检验假设 确定疗效考核指标及具有临床意义的最小疗效明确入选标准和排除标准正确设立对照组和进行随机化分组由计算出需要研究的病例数 10/3/20226临床疗效评价设计的原则 (1)明确的研究目的和检验假设 1临床疗效评价设计的原则 (2)制订干预措施、步骤、时间、中止治疗原则采用盲法原则选用正确的统计分析方法对结果作出正确的解释最重要的是对照组的设立和

3、采用随机化分组的原则10/3/20227临床疗效评价设计的原则 (2)制订干预措施、步骤、时间、中寻求需要解决的临床问题科研设计如何收集临床资料临床资料的管理及统计处理论文的写作10/3/20228寻求需要解决的临床问题科研设计如何收集临床资料临床资料临床疗效评价基本设计方案：临床试验: 随机对照临床试验非随机同期对照研究历史对照研究自身前后对照研究交叉对照研究序贯试验 10/3/20229临床疗效评价基本设计方案：临床试验: 10/2/20229样本大小的确定 第I类误差（假阳性）的概率 第II类误差（假阴性）的概率1：把握度试验组与对照组的差值, SD标准差 P1 P2 分别为治疗组和对照

4、组的疗效 10/3/202210样本大小的确定 第I类误差（假阳性）的概率 10/2/20临床疗效评价的三大要素 设立对照随机分组 盲法评定10/3/202211临床疗效评价的三大要素 设立对照10/2/202211设立对照组的重要性 治疗后所产生的病情变化，不仅仅是所给治疗的特异性作用结果 ，还可能包含：疾病的自行缓解霍桑效应：安慰剂效应: 10/3/202212设立对照组的重要性 治疗后所产生的病情变化，不仅仅是所给治疗某些疾病的自然病程和预后十分明确，医学常识或临床经验表明不予以治疗则不可能自行恢复，一般不必设立相应的对照组 在大多数情况下，临床疗效评价应设立明确的对照组 10/3/20

5、2213某些疾病的自然病程和预后十分明确，医学常识或临床经验表明不予临床疗效评价的目的 识别所考核治疗措施本身的特异性治疗作用最好的方法就是在治疗组以外，另行设立一个同样受到关注的对照组，并给予安慰剂，最后将两者的结果进行比较，得出结论。确定新的治疗方法的不良反应或安全性 10/3/202214临床疗效评价的目的 识别所考核治疗措施本身的特异性治疗作用1理想的对照组 除了未接受所考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素，以及同时接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同，即治疗组和对照组应均衡可比 10/3/202215理想的对照组 除了未接受所考核的治疗措施外，其病情特点和预后对照组的设立方法 (

6、1) 根据对照组患者所接受治疗内容 根据对照组和治疗组的时间关系 根据对照组来源的不同10/3/202216对照组的设立方法 (1) 根据对照组患者所接受治疗内容 10对照组所接受的治疗空白对照：对照组不给任何处理安慰剂对照标准对照（“阳性对照”）10/3/202217对照组所接受的治疗空白对照：对照组不给任何处理10/2/20安慰剂对照安慰剂：不含活性成分的制剂确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与不良反应适用于病情较轻对是否采用药物治疗尚有争议研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化采用安慰剂不会带来不良后果的病人。病情较重的可采用（试验药常规治疗）与 （安慰剂常规治疗）10/3/202

7、218安慰剂对照安慰剂：不含活性成分的制剂10/2/202218标准对照“阳性对照”与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物 10/3/202219标准对照“阳性对照”10/2/202219对照组和治疗组的时间关系平行对照研究前后对照研究交叉对照研究自身前后对照研究10/3/202220对照组和治疗组的时间关系平行对照研究10/2/202220平行对照试验 各组同时分别接受不同的治疗同时进行随访观察，比较结果避免了与时间变化有关的许多偏倚强调与自身前后对照或历史对照的区别10/3/202221平行对照试验 各组同时分别接

8、受不同的治疗10/2/20222非随机分组随机分组的平行对照试验。10/3/202222非随机分组10/2/202222研究对象疗效评定无效随机对照研究设计（RCT)有效对照组试验组无效有效随机分组试验组治疗方案对照组治疗方案治疗结果治疗结果结果变量测定10/3/202223研究对象疗效评定无效随机对照研究设计（RCT)有效对照组试验非随机分组的平行对照试验分组由主管研究的医师决定，或根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗优点：容易被医师和病人所接受，依从性较高缺点：难以保证各组间结果比较的合理性10/3/202224非随机分组的平行对照试验分组10/2/202224随机分组的平行对照试验 (

9、1)随机化分组： 使治疗组和对照组均衡可比所有的研究对象有完全等同的机会被分配到治疗组或对照组中去各种已知的或未知的可能影响所考核结果的因素（如年龄、性别、病情程度和并发症等）也被机会均等地分配到治疗组和对照组中。10/3/202225随机分组的平行对照试验 (1)随机化分组： 使治疗组和对照组随机分组的平行对照试验 (2) 最高论证强度，最真实地反映所研究药物的临床疗效 缺点：在具体实施时有一定难度，对伦理学的要求更高 10/3/202226随机分组的平行对照试验 (2) 最高论证强度，最真实地反映所前后对照研究验和交叉对照试验(Crossover design)同一组病人先后接受两种不同的

10、治疗以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别10/3/202227前后对照研究验和交叉对照试验(Crossover desi洗脱期（Washout period）在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物的半衰期5-7倍的时间停止给药，然后开始第二阶段的治疗目的：使第一阶段的作用不致于影响第二阶段 10/3/202228洗脱期（Washout period）在前后两个治疗阶段之间同组病人的前后对照研究验6W2W6WA药冲洗期B药V0V6V8V1410/3/202229同组病人的前后对照研究验6W2W6WA药冲洗期B药V0V6V交叉对照试验(Crossover design)A药A药B药

11、B药6W2W6W冲洗期V0V6V8V1410/3/202230交叉对照试验(Crossover design)A药A药B药交叉对照试验两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。消除顺序对疗效可能产生的影响随机交叉对照试验: 随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施两阶段之间应有一个洗脱期10/3/202231交叉对照试验两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处优点可比性较好每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等研究对象的人数可减少一半10/3/202232优点可比性较好10/2/202232缺点 应用病种

12、范围受限需要有一个洗脱期每一病例的研究期延长一倍不能避免病情和观察指标的自然波动病人的依从性容易受到影响每阶段治疗期的长度受到限制中途退出治疗者结果不能分析10/3/202233缺点 应用病种范围受限10/2/202233交叉试验例子目的：评价中药生脉口服液对心肌病患者左心室功能和运动耐量的影响方法：随机、双盲、交叉对照试验研究对象：52例患者：随机分为甲、乙两组各26例10/3/202234交叉试验例子目的：评价中药生脉口服液对心肌病患者左心室功能和自身前后对照研究： 比较同一组病人用药前后指标的变化，根据变化程度评价药物疗效和安全性。前提：如果不给这些病人以有效的治疗药物，其病情(指标)将

13、保持稳定不变实际上缺乏真正的对照，不能如实评价所研究药物的效果。10/3/202235自身前后对照研究： 比较同一组病人用药前后指标的变化，根据变根据对照组来源的不同以文献资料为对照的疗效评价以不同地区或医院病例为对照的疗效评价历史性对照研究:以既往曾治疗的病例为对照10/3/202236根据对照组来源的不同以文献资料为对照的疗效评价10/2/2以文献资料对照的疗效评价对照：已发表文献中相同疾病的患者缺点：两组病例的许多特点可比性较差年龄、性别地区、就诊医院、治疗水平病期、辅助治疗具体干预方法、疗效评价方法10/3/202237以文献资料对照的疗效评价对照：已发表文献中相同疾病的患者10以不同

14、地区或医院病例为对照的疗效评价治疗组和对照组可比性较差不同的医院有不同的病人收治标准医院的条件和医护人员的水平不相同10/3/202238以不同地区或医院病例为对照的疗效评价治疗组和对照组可比性较不同病例组的前后对照(历史对照)现时所研究的治疗方法的病人与既往治疗的患同种疾病但未给予该治疗比较医师收治病人的标准治疗常规和水平随时间而变化目前所治疗病例结果的改善可能是由于其它因素随时间而变化的结果10/3/202239不同病例组的前后对照(历史对照)现时所研究的治疗方法的病人通过校正可减少偏倚但在历史性对照中，有关病情程度的临床资料往往不全，很难以进行可靠的校正对照组和治疗组的时间间隔越短，则研

15、究的结果越可靠。10/3/202240通过校正可减少偏倚10/2/202240序贯试验（Sequential trial)事先不固定样本数，每试验一对研究对象后，马上分析，然后再决定下一步试验，直到可以判断出结果，可以下结论时立即停止试验10/3/202241序贯试验（Sequential trial)事先不固定样本优缺点优点：可以避免盲目加大样本而造成浪费，又不至于样本过小而而得不到应有的结论。比较适合临床工作的特点同时计算也比较简便缺点：仅适用于单指标的试验，如观察疗效系多指标者，应将其综合成单指标。10/3/202242优缺点优点：10/2/202242单病例随机对照试验应用范围：慢性疾

16、病需要长期治疗者,例如哮喘、类风湿性关节炎、冠心病心绞痛。患者服用多种药物，其疗效和不良反应不能识别目的：筛选出确实对该病例有效的药物10/3/202243单病例随机对照试验应用范围：10/2/202243方法：将需验证的药物各自与相应的安慰剂配对，组成N对制剂以每对药物为一个单位，作随机分配，决定它的应用时间顺序每对药物用随机方法,决定一对制剂内的试验药物和安慰剂给药的顺序10/3/202244方法：将需验证的药物各自与相应的安慰剂配对，组成N对制剂1方法：依药物效应发生和达到疗效稳定所需的时间，决定试验药物的观察期双盲受试者必须合作衡量效应的指标，可用症状缓解、体征改善或有关实验室指标，并

17、依治疗前后的动态变化值，作为衡量效果的依据。10/3/202245方法：依药物效应发生和达到疗效稳定所需的时间，决定试验药物局限性：不能作为治疗该病的可靠证据，仅提供有效治疗该病例的依据10/3/202246局限性：不能作为治疗该病的可靠证据，仅提供有效治疗该病例的依随机化分组10/3/202247随机化分组10/2/202247随机化分组使每一对象都有同等的机会被分配到各组使各种预后因素（包括已知的和未知的）均匀地分布于各研究组，从而达到各组均衡可比的目的。10/3/202248随机化分组使每一对象都有同等的机会被分配到各组10/2/2随机化应符合下列原则：医生和病人不能事先知道或决定病人将

18、被分配到哪一组接受治疗医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将分配到哪一组根据日期、病房等分组不是真正的随机化分组方法10/3/202249随机化应符合下列原则：医生和病人不能事先知道或决定病人将被方法：简单随机化区组随机化分层随机化10/3/202250方法：简单随机化10/2/202250简单随机化研究对象直接进行随机化分组实施过程中不作任何限制或调整随机数字表、掷硬币等10/3/202251简单随机化研究对象直接进行随机化分组10/2/202251例将24名病人随机分配至两组随机数表中左起第一列上头五行的随机数字并任意规定：双数A组 单数B组10/3/202252例将

19、24名病人随机分配至两组10/2/202252进入研究顺序随机数字分组进入研究顺序随机数字分组15B130A23B142A34A153B47B169B59B179B69B187B77B197B83B206A94A213B104A220A116A231B126A247B10/3/202253进入研究顺序随机数字分组进入研究顺序随机数字分组15B130缺点：如果受试病例数较少,则各组病人数会出现不平衡现象，各组也可能不均衡10/3/202254缺点：10/2/202254病人分配累计顺序编号A组累计数B组累计数A/B4130.338170.1412570.7116790.78208120.6724

20、9140.6410/3/202255病人分配累计顺序编号A组累计数B组累计数A/B4130.33区组随机化优点：各组研究对象数量相等事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一半方法：10/3/202256区组随机化优点：各组研究对象数量相等10/2/202256区组随机化:例24例患者随机分配至A、B两组区组含量为4进入每一区组的研究对象2名至A组，2名至B组10/3/202257区组随机化:例24例患者10/2/202257可有以下六种方案(1-6):方案123456ABABABABBABABAA

21、BBABABAAB10/3/202258可有以下六种方案(1-6):方案123456ABABABA随机排列这六个方案号，例如得到2，6，4，3，1，5，得出以下区组随机化分配结果 方案号264研究对象分组结果BBAABAABBABA研究对象进入研究的顺序123456789101112方案号315研究对象分组结果ABABAABBBABA研究对象进入研究的顺序13141516171819202122232410/3/202259随机排列这六个方案号，例如得到2，6，4，3，1，5，得出以分层随机化根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干个层次，然后在各层内进行随机化分组。目的：减少这些因素在各

22、研究组中分布的不平衡,从而识别出治疗的真实作用。如：肝癌大小、有无门静脉癌栓 10/3/202260分层随机化根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干个层次盲法原则 10/3/202261盲法原则 10/2/202261临床试验可以在四个水平上设盲研究者病人负责病人治疗的医师负责结果评定的研究人员10/3/202262临床试验可以在四个水平上设盲研究者10/2/202262非盲(开放的)临床试验患者、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容外科手术、评定某些生活方式的改变缺点容易产生观察性偏倚分配在对照组的患者依从性不佳10/3/202263非盲(开放的)临床试验患者、临床医师和研究者

23、都知道病人接受治单盲临床试验 (1)研究对象（病人）被盲优点避免来自研究对象的偏倚有利于试验的安全性10/3/202264单盲临床试验 (1)研究对象（病人）被盲10/2/20226单盲临床试验 (2)缺点不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。疗效考核尽可能采用盲法或客观指标10/3/202265单盲临床试验 (2)缺点10/2/202265双盲临床试验研究者、临床医师、考核疗效的医师受试的病人目的：减少观察性偏倚10/3/202266双盲临床试验研究者、临床医师、考核疗效的医师10/2/202方法： 对照药必须和被试新药相似外编盲 allocation concealment应

24、急信封等保证安全的措施10/3/202267方法： 对照药必须和被试新药相似外10/2/202267多中心临床试验：多个研究单位合作、按同一研究方案进行优点：规模大、收集病例多且快、时间短结论的适用面广质量较高，设计较完善，水平较高10/3/202268多中心临床试验：多个研究单位合作、按同一研究方案进行10/2多中心试验的要求充分协作、严密组织、分工明确费用较高按统一的方案进行，步调一致质量控制：检测、病例报告表、观察记录。配备监查员CRF统一，统一的剔除标准和统计分析10/3/202269多中心试验的要求充分协作、严密组织、分工明确10/2/202寻求需要解决的临床问题科研设计如何收集临床

25、资料临床资料的管理及统计处理论文的写作10/3/202270寻求需要解决的临床问题科研设计如何收集临床资料临床资料疗效考核指标（结果变量、终点）的确定首先要考虑临床重要性具有明确的标准，能够准确易行地进行判断。10/3/202271疗效考核指标（结果变量、终点）的确定首先要考虑临床重要性10常用的疗效指标(1)死亡和生存疗效的硬指标，其临床意义很大往往不够敏感，同时受到其它死亡原因的影响10/3/202272常用的疗效指标(1)死亡和生存10/2/202272常用的疗效指标 (2)实验室检查指标易于标准化，有良好的质量控制实验室指标的改善是否真正代表了研究对象的得益10/3/202273常用的

26、疗效指标 (2)实验室检查指标10/2/202273常用的疗效指标 (3)”间接指标”例：肿瘤手术切除率、肿瘤缩小率。临床试验样本量大、时间长，耗费资金大，常用间接指标来代替。10/3/202274常用的疗效指标 (3)”间接指标”10/2/202274常用的疗效指标 (3)临床症状和体征症状和体征的改善也十分重要，如生活质量 适用与慢性病的研究肿瘤康复 10/3/202275常用的疗效指标 (3)临床症状和体征10/2/202275研究对象的来源和入选根据研究的目的来确定病例的来源,包括来自哪一地区，哪一级医院，门诊还是住院病人。疾病的诊断依据(或标准)，病情程度或病期都要有明确的规定入选标

27、准和除外标准征得其本人的同意：知情同意10/3/202276研究对象的来源和入选根据研究的目的来确定病例的来源,包括来自结果评定方法理想的结果评定应采用盲法即由不知道研究对象具体治疗内容的研究人员，采用统一的标准进行。非盲法评定者偏倚：人为增大所考核的疗效 10/3/202277结果评定方法理想的结果评定应采用盲法10/2/202277数据的计算机管理ACCESSEPIDATAFOXProetc10/3/202278数据的计算机管理ACCESS10/2/202278寻求需要解决的临床问题科研设计如何收集临床资料临床资料的管理及统计处理论文的写作10/3/202279寻求需要解决的临床问题科研设计如何收集临床资料临床资料多个变量(指标)间的统计分析方法指南 10/3/202280多个变量(指标)间的统计分析方法指南 10/2/202280对有失访及不依从治疗的处理和分析随机分组A治疗B治疗实际情况未完成A治疗或改为B治疗完成A治疗完成B治疗未完成B治疗或改为A治疗10/3/202281对有失访及