开普拓小细胞肺癌临床研究分析及中国研究风险评估实用版课件

1、开普拓小细胞肺癌临床研究分析及中国研究风险评估开普拓小细胞肺癌临床研究分析及中国研究风险评估小细胞肺癌与吸烟密切相关且具有独特组织学特点小细胞肺癌与吸烟密切相关且具有独特组织学特点SCLC与NSCLC预后截然不同SCLC与NSCLC预后截然不同小细胞肺癌与两种基因P53和Rb突变相关小细胞肺癌与两种基因P53和Rb突变相关小细胞肺癌化疗药物有限依托泊甙伊立替康小细胞肺癌化疗药物有限依托泊甙小细胞肺癌临床治疗进展缓慢lurbinectedin3-4AEORRDCRmOSNivolumab15%18%38%4.4mNivolumab+Ipilimumab34%17%54%8.2m小细胞肺癌临床治疗

2、进展缓慢lurbinectedin3-4A伊立替康小细胞肺癌临床研究Positive trialsNegative trialsAnalysis of potential risk伊立替康小细胞肺癌临床研究Positive trials每21天一个疗程，共6个疗程DDP： 60mg/m2,第1天每21天一个疗程，共4个疗程Assuming an increase in 1-year survival from 38% to 50% with an accrual period of 15 months and a minimum follow-up of 13 months.CT (with

3、CCRT)CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP： 30mg/m2,第1,8天VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP： 60mg/m2,第1天6%），IP 213例（67.PDD 80 mg/m2 d12、入组时严格控制PS评分2的患者数每28天一个疗程，共4个疗程69) with a one-sided type I error of 0.Lara Jr et al JCO 2009; 27:2530-2535J9511 (n=77)it was estimated that 310 patients per arm would result in 90% power t

4、o detect a 33% increase in median survival in the experimental arm, using a one-sided stratified log-rank test at level .每21天一个疗程，共4个疗程IP总生存显著优于EPZatloukal et al Annals of Oncology 21: 18101816, 20102002;346(2):85-91IPEP患者例数（计划）77（115）77（115）给药方案CPT-11 60mg/m2 d1,8,15 PDD 60 mg/m2 d1 q4w 4VP-16 100m

5、g/m2 d1-3 PDD 80 mg/m2 d1q3w 4IP VS EP 期随机试验-JCOG9511（2002年）入组及治疗方案Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-911995.11-1999.1 提前终止This sample size was designed to provide the study with 80 percent power to detect an improvement of 9 months in the median survival of the patients in the etoposide-plus

6、-cisplatin group and an improvement of 13 months in the median survival of patients in the irinotecan-plus-cisplatin group (hazard ratio, 0.69) with a one-sided type I error of 0.05.每21天一个疗程，共6个疗程IPEP患者例数（计划）77（1IPEPP值有效率（）84.467.50.02中位生存时间（月）12.89.40.002中位无进展生存时间（月）6.94.80.0031年生存率（）58.437.72年生存率（

7、）19.55.2Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91IP 疗效显著优于EPThe second analysis , performed in December 1998, found a significant difference in overall survival between the two groups (P0.001), and the monitoring committee therefore recommended termination of the study.IPEPP值有效率（）84.467.50.02中位生存

8、时间100 80 60 40 20 0CPT-11+DDPVP16+DDPP=0.002月数总生存率（）IP总生存显著优于EP0 12 24 36 60 Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91100CPT-11+DDPVP16+DDPP=0.002月数CPT-11：65mg/m2,第1,8天Noda K, et al.每3周一个疗程，共6个疗程0001 *P=0.VP-16 : 100*3*6=1800mg/m2DDP： 80mg/m2,第1天VP-16：120mg/m2,第1,2,3天Positive trialsNoda K, et al.

9、Andreas Hermes et al J Clin Oncol 26:4261-4267 2008DDP： 60mg/m2,第1天所有入组患者PS为0或1Negative trialsCPT-11：175mg/m2,第1天Carb： AUC 45,第1天IP总生存显著优于EPNivolumab+IpilimumabPDD 60 mg/m2 d1DDP： 80mg/m2,第1天CDDP: 80*6=480mg/m20001 *P=0.小细胞肺癌临床治疗进展缓慢每28天一个疗程，共4个疗程P=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP100 80 60 40 20 00 12 24 36

10、60 月数无进展生存率（）Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91IP无进展生存率显著优于EPCPT-11：65mg/m2,第1,8天P=0.003CPTIP安全性良好发生率（）CPT-11+DDPVP16+DDPNoda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91中性粒细胞减少P0.0002腹泻P0.0001IP安全性良好发生率（）CPT-11+DDPVP16+DDASCO 2011 ：IP后IP联合RT治疗局限期SCLC的回顾性研究Chemotherapy-naveLD-SCLCN=30IP1-6 cycl

11、eSIP 2 cycleS +CCRTCTCT (with CCRT)Cisplatin 30 mg/m2 day 1,8Irinotecan 65 mg/m2 days 1, 8 Every 3 weeks, up to 6 cycles cyclesCisplatin 30 mg/m2 day 1,8Irinotecan 60 mg/m2 days 1, 8Abstr 7053ASCO 2011 ：IP后IP联合RT治疗局限期SCLC的RESULTORRPFSmedianOS median1-Year OS2-Year OSIP+CCRT100%11.6 months34.2 months

12、89.1%60.9%Abstr 7053中性粒下降中性粒细胞减少性发热食道炎放射性肺炎IP30%7%IP+CCRT15%7%00SAFETYRESULTORRPFSOS median1-Year OSEP联合放疗与IP联合放疗比较年NCR率ORR率MST2年生存率5年生存率Sundstrom1(EP)200210514.5m25%10%Turrisi2(EP)1999185196 26.5%28.6%86.1%86.1%19m23m41%47%16%26%Jeong(IP)20103017.8%100%34.2m60.9%胸部放疗每日1次 胸部放疗每日2次 1.Sundstrom, S. et

13、 al. J Clin Oncol; 20:4665-4672 2002EP联合放疗与IP联合放疗比较年NCR率ORR率MST2年生Conclusion这项回顾性研究显示IP序贯IP联合放疗治疗局限期SCLC与EP联合放疗比较有更高的MST和2年生存率。毒性可耐受。虽然是回顾性的研究，病例数少，尚需要头对头的前瞻性的随机临床试验来验证。但为我们未来的研究方向带来启示。Abstr 7053Conclusion这项回顾性研究显示IP序贯IP联合放疗治伊立替康小细胞肺癌临床研究Positive trialsNegative trialsAnalysis of potential risk伊立替康小细

14、胞肺癌临床研究Positive trialsIPEP患者例数PS 0-1221110给药方案CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP： 30mg/m2,第1,8天每21天一个疗程，共4个疗程VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP： 60mg/m2,第1天每21天一个疗程，共4个疗程Hanna NH et al JCO 2006;24：2038-2043IP VS EP 期随机试验-Hanna （北美/澳大利亚研究，2006年）入组及治疗方案优效性研究： A sample size of 300 (200 arm A;100 arm B) was planned to achi

15、eve 80% power to detect a 30% OS improvement (from 37%50% at 1 yr)IPEP患者例数221110给药方案CPT-11：65mg/CPT-11DDPVP-16DDP有效率（）4843.6中位生存时间（月）9.310.2中位无进展生存时间（月）4.14.61年生存率（）3536.1ITT 治疗人群疗效结果IP方案疗效不优于EPP值没有统计学差异Hanna NH et al JCO 2006;24：2038-2043CPT-11DDPVP-16DDP有效率（）4843.3-4级毒性反应（）CPT-11DDPVP-16DDPP值中性粒细胞

16、减少36860.0001中性粒细胞减少性发热4100.0577贫血5110.0268血小板减少4190.0560570.0539.146.60.05mPFS/TTP（月）6.94.80.0034.14.6-5.75.20.035.46.20.75mOS（月）12.89.40.0029.310.20.749.78.90.7110.29.70.061Y（%）58.437.734.935.2393341.938.92Y(%)19.55.287.916.38.21、IP疗效亚洲优于欧美2、EP增量不增效疗效对照JCOG 9511北美/澳大利亚研究S0124欧洲I因AE停止治疗及治疗相关死亡率对照JCO

17、G 9511S0124欧洲研究IPn=77EPn=77IPn=324EPn=327IPn=202EPn=203因AE停止治疗率7.8%（6例）9.1%（7例）16.9%（55例）15.3%（50例）19.8%14.3%治疗相关死亡率3.9%（3例）1.3%（1例）3.3%(11例)2.4%（8例）3.5%（7例）1%（2例）欧美研究因AE停止治疗患者比例高可能也是影响疗效原因之一日本研究虽然3/4级AE率高，但是因AE停止治疗率低，且治疗相关死亡率相当IP方案治疗相关死亡率高于EP方案，但各研究未进行是否有统计学差异的分析因AE停止治疗及治疗相关死亡率对照JCOG 9511S012JCOG 9

18、511 Vs. SWOG S0124 -患者特征比较所有入组患者PS为0或1JCOG9511SWOG S0124JCOG 9511 Vs. SWOG S0124 -副反应对照IPEPJ9511 (n=75)S0124 (n=278)J9511 (n=77)S0124 (n=276)Neutropenia49 (65%)*88 (32%)71 (92%)*182 (66%)Leukopenia20 (27%)*48 (17%)41 (53%)*92 (33%)Anemia21 (28%)*16 (6%)25 (32%)*36 (13%)Platelets4 (5%)10 (4%)14 (18%)

19、42 (15%)Infection4 (5%)39 (11%)3 (4%)45 (16%)Vomiting10 (13%)29 (10%)5 (6%)24 (9%)Diarrhea12 (16%)51 (18%)0 (0%)8 (3%)* P0.0001 *P=0.02 *P0.01 2007 ASCO abstract 7524 结论： S0124研究结果提示IP方案与EP方案疗效相当， 虽然没能再现日本JCOG 9511 试验结果，但副反应方面JCOG 9511 明显大于S0124，这里可能存在不同种族在剂量强度与疗效副反应关系上的差异，IP方案对亚洲人群仍然是一个很好的方案副反应对照IP

20、EPJ9511 (n=75)S0124 (n=ABCB1 家族UGT1A1 多态性日本和北美人群基因组差别疗效、副反应的差异？中国人野生型UGT1A1*28（6/6）携带率明显高于白种人（70% VS 40%），而UGT1A1*28（7/7）则明显低于白种人（2.1% VS 12%）.因此中国人在应用伊立替康时，发生严重的中性粒细胞减少及严重腹泻的概率比高加索人群低得多，国内的报告大多数3/4度腹泻的发生率在5%以下。ABCB1 家族UGT1A1 多态性日本和北美人群基因组差别Cisplatin 30 mg/m2 day 1,8所有入组患者PS为0或1VP-16 : 100*3*4=1200m

21、g/m2VP-16：100mg/m2,第1,2,3天Zatloukal et al Annals of Oncology 21: 18101816, 2010中位无进展生存时间（月）lurbinectedin0001 *P=0.EP 方案3/4级副反应率高Analysis of potential risk开普拓小细胞肺癌临床研究分析及中国研究风险评估Analysis of potential risk25 (32%)*it was estimated that 310 patients per arm would result in 90% power to detect a 33% inc

22、rease in median survival in the experimental arm, using a one-sided stratified log-rank test at level .Every 3 weeks, up to 6 cycles cyclesEP联合放疗与IP联合放疗比较0 12 24 36 604级AE，EP 173例（53.IC VS EC 期随机对照试验-日本（2008年）Recruitment period: 30 months每21天一个疗程，共4个疗程VP-16：100mg/m2,第1,2,3天IPEP患者例数PS 0-4105104给药方案CP

23、T-11：175mg/m2,第1天Carb： AUC 45,第1天每21天一个疗程，共4个疗程VP-16（口服）：120mg/m2,第1-5天Carb：AUC 45 ,第1天每21天一个疗程，共4个疗程Andreas Hermes et al J Clin Oncol 26:4261-4267 2008IC VS EC 期随机对照试验-日本（2008年）入组及治疗方案优效性研究: The size of the study was calculated based on the assumption that treatment with the IC regimen would increa

24、se median survival time from 0.75 to 1.1 years compared with the EC regimen. With a power of 80%,a level of significance of P.05, and a one-sided test, the calculated number of patients was 200.Cisplatin 30 mg/m2 day 1,8IPEPAndreas Hermes et al J Clin Oncol 26:4261-4267 2008IC VS EC 期随机对照试验-日本（2008年

25、）患者基线特征Andreas Hermes et al J Clin OnICEC中位生存时间*（月）（主要研究终点）8.57.1CR*（n例）（次要研究终点）187疗效结果IC方案疗效优于EC*P值均为0.02Andreas Hermes et al J Clin Oncol 26:4261-4267 2008In patients with PS of 0 to 1, median survival time was 301 days (IC EC, n 110), and 1-year survival rate was 37%. Among 37 patients (ECIC) wit

26、h PS of 3 to 4, median survival time was 127 days, and 1-year survival rate was 19%.ICEC中位生存时间*（月）8.57.1CR*（n例）1873-4级毒性反应（）IC（104例）EC（102例）P值白细胞减少3334NS贫血58NS血小板减少15260.05腹泻1110.003两组方案副反应谱不同副反应结果Andreas Hermes et al J Clin Oncol 26:4261-4267 20083-4级毒性反应（）ICECP值白细胞减少3334NS贫血RandomizedOpen-labelMul

27、ticenterSuperiority design: IP better than EPPrimary endpoint: OSSecondary endpoints: PFS ,ORR, safety, the association between UGT1A1 and toxicitySample size: 530 pts, 265 pts each armRecruitment period: 30 monthsFollow-up period:12 monthsIPEP给药方案CPT-11：60mg/m2,第1,8,15天DDP： 60mg/m2,第1天每28天一个疗程，共4个疗

28、程VP-16：100mg/m2,第1,2,3天DDP： 80mg/m2,第1天每21天一个疗程，共4个疗程IP VS EP 期随机对照试验-中国（？年）1、加强副反应管理2、入组时严格控制PS评分2的患者数入组患者PS 0-2IPEP给药方案CPT-11：60mg/m2,第1,8,15So，we must try our best So，we must try our best 小细胞肺癌与两种基因P53和Rb突变相关小细胞肺癌与两种基因P53和Rb突变相关欧美研究因AE停止治疗患者比例高可能也是影响疗效原因之一DDP： 60mg/m2,第1天Noda K, et al.IP VS EP 期随

29、机试验-欧洲多国研究（2010年）VP-16 : 100*3*4=1200mg/m2中位无进展生存时间（月）每21天一个疗程，共4个疗程lurbinectedinAmong 37 patients (ECIC) with PS of 3 to 4, median survival time was 127 days, and 1-year survival rate was 19%.每28天一个疗程，共4个疗程CPT-11：65mg/m2,第1,8天CDDP: 80*6=480mg/m2DDP： 60mg/m2,第1天Chemotherapy-naveCPT-11: 65*2*4=520mg/

30、m2每4周一个疗程，共4个疗程VP-16 : 100*3*4=1200mg/m2CDDP: 30*2*4=240mg/m2001), and the monitoring committee therefore recommended termination of the study.VP-16（口服）：120mg/m2,第1-5天VP-16（口服）：120mg/m2,第1-5天Cisplatin 30 mg/m2 day 1,8IPEP患者例数（计划）77（115）77（115）给药方案CPT-11 60mg/m2 d1,8,15 PDD 60 mg/m2 d1 q4w 4VP-16 100

31、mg/m2 d1-3 PDD 80 mg/m2 d1q3w 4IP VS EP 期随机试验-JCOG9511（2002年）入组及治疗方案Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-911995.11-1999.1 提前终止This sample size was designed to provide the study with 80 percent power to detect an improvement of 9 months in the median survival of the patients in the etoposide-plu

32、s-cisplatin group and an improvement of 13 months in the median survival of patients in the irinotecan-plus-cisplatin group (hazard ratio, 0.69) with a one-sided type I error of 0.05.欧美研究因AE停止治疗患者比例高可能也是影响疗效原因之一IPP=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP100 80 60 40 20 00 12 24 36 60 月数无进展生存率（）Noda K, et al. N Eng

33、J Med.2002;346(2):85-91IP无进展生存率显著优于EPP=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP1000 ASCO 2011 ：IP后IP联合RT治疗局限期SCLC的回顾性研究Chemotherapy-naveLD-SCLCN=30IP1-6 cycleSIP 2 cycleS +CCRTCTCT (with CCRT)Cisplatin 30 mg/m2 day 1,8Irinotecan 65 mg/m2 days 1, 8 Every 3 weeks, up to 6 cycles cyclesCisplatin 30 mg/m2 day 1,8Irinote

34、can 60 mg/m2 days 1, 8Abstr 7053ASCO 2011 ：IP后IP联合RT治疗局限期SCLC的剂量比较CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP： 30mg/m2,第1,8天每21天一个疗程，共4个疗程CPT-11: 65*2*4=520mg/m2CDDP: 30*2*4=240mg/m2VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP： 60mg/m2,第1天每21天一个疗程，共4个疗程VP-16 : 120*3*4=1440mg/m2CDDP: 60*4=240mg/m2CPT-11：60mg/m2,第1,8,15天DDP： 60mg/m2,第1天每4周

35、一个疗程，共4个疗程CPT-11: 60*3*4=720mg/m2CDDP: 60*4=240mg/m2VP-16：100mg/m2,第1,2,3天DDP： 80mg/m2,第1天每4周一个疗程，共4个疗程VP-16 : 100*3*4=1200mg/m2CDDP: 80*4=320mg/m2CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP： 80mg/m2,第1天每3周一个疗程，共6个疗程CPT-11: 60*2*6=720mg/m2CDDP: 80*6=480mg/m2VP-16：100mg/m2,第1,2,3天DDP： 80mg/m2,第1天每4周一个疗程，共6个疗程VP-16 : 100

36、*3*6=1800mg/m2CDDP: 80*6=480mg/m2JCOG 9511 & SWOG S0124Hanna欧洲多国研究剂量比较CPT-11：65mg/m2,第1,8天CPT-11CPT-11 60mg/m2 d1,8,15DDP： 60mg/m2,第1天Negative trialsLara Jr et al JCO 2009; 27:2530-2535每28天一个疗程，共4个疗程VP-16 100mg/m2 d1-3VP-16 100mg/m2 d1-3DDP： 80mg/m2,第1天VP-16（口服）：120mg/m2,第1-5天001), and the monitorin

37、g committee therefore recommended termination of the study.Secondary endpoints: PFS ,ORR, safety, the association betweenIP VS EP 期随机试验-JCOG9511（2002年）优效性研究:The superiority of overall survival in the experimental arm (IP) over the control arm (EP).Zatloukal et al Annals of Oncology 21: 18101816, 201

38、0DDP： 60mg/m2,第1天VP-16（口服）：120mg/m2,第1-5天This sample size was designed to provide the study with 80 percent power to detect an improvement of 9 months in the median survival of the patients in the etoposide-plus-cisplatin group and an improvement of 13 months in the median survival of patients in th

39、e irinotecan-plus-cisplatin group (hazard ratio, 0.PDD 60 mg/m2 d1CPT-11：60mg/m2,第1,8,15天CDDP: 80*6=480mg/m2Analysis of potential riskEvery 3 weeks, up to 6 cycles cyclesEP联合放疗与IP联合放疗比较CPT-11: 65*2*4=520mg/m2IP VS EP 期随机试验-JCOG9511（2002年）每4周一个疗程，共4个疗程25 (32%)*ABCB1 家族UGT1A1 多态性VP-16：120mg/m2,第1,2,3天

40、DDP： 60mg/m2,第1天JCOG 9511 & SWOG S0124Lara Jr et al JCO 2009; 27:2530-25352002;346(2):85-91Negative trials小细胞肺癌与两种基因P53和Rb突变相关N Eng J Med.EP 方案3/4级副反应率高CPT-11：60mg/m2,第1,8,15天EP 方案3/4级副反应率高欧美研究因AE停止治疗患者比例高可能也是影响疗效原因之一UGT1A1 and toxicityDDP： 80mg/m2,第1天VP-16：100mg/m2,第1,2,3天中性粒细胞减少P0.Irinotecan 65 mg

41、/m2 days 1, 8J9511 (n=77)IP 2 cycleS +CCRT中位无进展生存时间（月）3-4级毒性反应（）DDP： 80mg/m2,第1天With a power of 80%,a level of significance of P.CDDP: 80*6=480mg/m2IP方案疗效不优于EP05, and a one-sided test, the calculated number of patients was 200.CPT-11：60mg/m2,第1,8,15天DDP： 60mg/m2,第1天CPT-11: 60*3*4=720mg/m2CDDP: 60*4=240mg/m2结论： S0124研究结果提示IP方案与EP方案疗效相当， 虽然没能再现日本JCOG 9511 试验结果，但副反应方面JCOG 9511 明显大于S0124，这里可能存在不同种族在剂量强度与疗效副反应关系上的差异，IP方案对亚洲人群