免疫抑制患者感染治疗

1、关于免疫抑制患者感染的治疗第1页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四免疫系统的构成适应性免疫特异性免疫获得性免疫T细胞B细胞抗体固有免疫天然免疫非特异性免疫皮肤和粘膜粒细胞胃酸NK细胞巨噬细胞补体第2页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四免疫缺陷与感染类型的关系细菌白细胞补体体液免疫细胞免疫肠杆菌科+革兰阳性球菌+流感嗜血杆菌+铜绿假单孢菌+军团菌+产单核李斯特菌+分支杆菌+星形诺卡菌+第3页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四 真菌/病毒白细胞补体体液免疫细胞免疫曲霉菌+念珠菌属 全身感染+ 粘膜感染+接合菌属(毛霉菌、根霉、梨头霉

2、属)+新型隐球菌+组织胞浆菌+马尔尼菲青霉菌+肺孢子菌+巨细胞病毒+单纯疱疹病毒+第4页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四获得性免疫缺陷的常见原因白细胞缺陷补体缺陷体液免疫功能缺陷细胞免疫功能缺陷白细胞减少 白血病 感染 SLE等B因子缺陷 脾切除 镰刀红细胞贫血低补体血症 SLE 营养不良多发性骨髓瘤巨球蛋白血症重链病非霍其金淋巴瘤慢淋AIDS霍奇金病器官抑制骨髓/干细胞抑制AIDS药物 CTX 秋水仙碱 皮质激素环磷酰胺硫唑嘌呤环磷酰胺硫唑嘌呤皮质激素环孢霉素他克莫司麦考酚酯第5页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四免疫缺陷与致病菌免疫缺陷的类型原

3、因可能的致病菌中性粒细胞减少白血病、化疗、AIDS、SLE、Felty综合征、药物大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单孢菌、不动杆菌、金葡、表葡萄、肠球菌、酵母菌、曲霉菌和其它真菌趣化异常糖尿病、酗酒、肾功能衰竭、SLE、霍其金病、创伤、PNH葡萄球菌、链球菌和酵母菌粒细胞吞噬功能障碍慢性肉芽肿病、先天愚型、髓过氧化物酶缺乏不产过氧化氢酶的细菌（如金葡、大肠杆菌、白念）B细胞缺乏先天性或获得性低免疫球蛋白血症、烧伤、肠病、骨髓瘤、淋巴细胞性白血病有荚膜的病原体（肺炎球菌、流感杆菌、奈瑟菌、沙门氏菌和弯曲菌）T细胞缺乏先天性免疫功能缺陷、HIV/AIDS、EBV感染、SLE、CMV病胞内寄生菌、分

4、支杆菌、病毒、真菌和寄生虫补体缺乏先天性各种细菌感染第6页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四 BMT&HSCT实体器官肿瘤化疗糖皮质激素和免疫抑制治疗强的松：超过20mg/日，30 天强的松：总量超过700mgHIV/AIDS第7页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四器官移植后感染第8页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四Human Cytomegalovirus线状双链DNA病毒，属于疱疹病毒。第9页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四巨细胞病毒传播途径：人与人之间密切接触、器官移植、输血、母婴垂直传播人群中感

5、染率高婴儿0.22.2%6月新生儿860%成人60100%第10页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四巨细胞病毒一旦感染，将无法从体内清除免疫功能正常：长期潜伏在体内骨髓祖细胞、内皮细胞及单核细胞免疫功能缺陷：活跃复制，导致疾病第11页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四巨细胞病毒病的发病机制 机体免疫功能缺陷 防御机制丧失 病毒活跃复制 发病 第12页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四继发免疫功能缺陷的原因感染性因素（如HIV/AIDS）医源性因素（如大剂量激素、化疗、免疫抑制剂等）器官移植其它：肿瘤性疾病、自身免疫性疾病等第13

6、页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四移植后活动性巨细胞病毒病感染发生情况（无预防给药时）移植种类HCMV病发生率骨髓40%50%心肺39%心脏25%肝脏、胰腺29%肾脏9%第14页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四巨细胞病毒病第15页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四巨细胞病毒病对宿主的影响病毒血症：炎性反应器官受累表现：肝脏、肺脏、胃肠道、肾脏、视网膜等移植器官功能不全：（急性排异反应）加重免疫抑制：增加患真菌、PCP等机会感染性疾病致动脉粥样硬化、致癌、致畸、致DM等第16页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，

7、星期四CMV感染的临床表现先天感染宫内发育迟缓、智力、听力、共济障碍等后天感染无症状、很轻微 IM 病毒血症（发热等） 靶器官受累 第17页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四正常眼底HCMV视网膜炎眼底改变第18页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四HCMV感染的实验室诊断方法病毒培养分离活检组织的病理学检查血清学检查(敏感性50-90%，特异性70-90%)IgM (近期活动性感染)IgG (感染的标志)白细胞PP65抗原血症检测(敏感性80-100%，特异性77-95%)CMV-DNA (敏感性65% - 100%, 特异性 40% - 92%)第

8、19页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四巨细胞病毒病的治疗原发病的治疗抗病毒药物治疗免疫调节治疗并发症治疗第20页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四抗病毒药物治疗Induction phase（诱导治疗） 大剂量，迅速抑制病毒复制Maintenance phase（维持治疗） 小剂量维持防止疾病进展及CMV再次活动第21页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四疾病 方案 建议骨髓移植CMV肺炎 IV GCV（5mg/kg BID）21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天），同时IVIG（500mg/kg，QO

9、D，两周后改为每周一次）或CMV-IG（150mg/kg，用法同IVIG） 在强烈的免疫抑制治疗时，如抗GVHD治疗时，需延长维持用药时间。 胃肠道疾病 IV GCV（5mg/kg BID）14-21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天）若有深溃疡存在，维持治疗时间需延长。 骨髓造血障碍IV foscarnet（90mg/kg BID）14天，之后 90mg/kg/d，2周，同时给予G-CSF。 GCV和IVIG也可应用。 视网膜炎IV GCV（5mg/kg BID）14-21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天）需要眼底检查是否愈合，否则需延长

10、维持用药时间。实质脏器器官移植 各种CMV病IV GCV（5mg/kg BID）14-21天，一般无需维持CMV肺炎加用IVIG移植后HCMV病的治疗方案第22页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四CMV感染的联合治疗第23页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四复查结肠镜第24页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四PCP病原学1900年，由Antonio Carini发现卡氏肺孢子虫的分类有争议：既往把它列为原生动物门、单孢子虫纲、弓形虫目。近年认为它是一种不典型的真菌，属子囊菌纲广泛存在于自然界第25页，共54页，2022年，5月2

11、0日，13点53分，星期四PCP发病机制和病理改变在机体免疫功能缺陷或低下时，处于潜伏状态的肺孢子菌大量繁殖，导致肺泡毛细血管通透性增加，肺泡上皮I型细胞脱落，使肺泡的表面活性物质减少，肺的顺应性降低，弥漫功能受损有证据表明PCP的肺脏损害是由机体的炎症反应所致，而与病原体本身无关第26页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四PCP临床表现慢性或亚急性起病较急主要症状:发热(高热少见)、干咳、气促、紫绀，可有呼吸衰竭体格检查: 肺部阳性体征少，或可闻及少量散在的干湿罗音，体征与疾病症状的严重程度往往不成比例，此为该病的典型临床特点血气分析有明显的低氧血症X线检查:双侧间质弥漫

12、性网格状、条索状或斑点颗粒状阴影，自肺门向外扩散第27页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四AIDS患者与非AIDS患者PCP的差别AIDS患者非AIDS患者起病亚急性或慢性急性CD4+T淋巴细胞计数70%80%深部真菌感染的病原 条件致病真菌第37页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四侵袭性真菌病主要高危因素多部位念珠菌定植长时间激素治疗多器官功能衰竭COPD血液恶性肿瘤患者广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.Meersseman

13、W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:20516曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者 移植患者 入住ICU第38页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四不同部位真菌感染流行病学存在差别泌尿系统中枢神经系统腹腔感染呼吸系统真菌血流感染以念珠菌最为常见，念珠菌属已经成为美国院内血流感染第4位致病菌，检出率达到9%，念珠菌血流感染死亡率高达39.2%隐球菌最为多见，隐球菌病CNS受累的发

14、病率可达67-84%侵袭性念珠菌病累及CNS的发病率临床差异较大，在3-64%之间中国1998-2007年16个中心474例确诊肺真菌病回顾性调查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隐球菌占到15.6%以念珠菌最为多见，院内获得性念珠菌尿10-15%，ICUs患者念珠菌尿发生率为19-44%一项多中心、回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎，检出真菌均为念珠菌，白念占64%第39页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四 侵袭性真菌病的分层诊断拟 诊临床诊断确 诊宿主因素临床特征真菌学组织学第40页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四侵袭性曲霉菌感染常

15、见感染部位(n=595)第41页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四骨髓移植患者念珠菌和曲霉菌感染发病率 骨髓移植患者的念珠菌感染发病率为10-25%* 不同基础疾患下侵袭性曲霉病的发病率*： 基础疾患 发病率范围 (%)异基因造血干细胞移植 4-9自体造血干细胞移植 0.5-6肺 心脏移植 19-26肝移植 1.5-10肾移植 0.5-10*Rossetti, F.,et al.Fungal liver infection in marrow transplant recipients:Prevalence at autopsy, predisposing factors

16、, and clinical features.Clin.Infect.Dis.20:801,1995.*Denning Clin Infect Dis 2001 26 pp781-805第42页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四骨髓移植受体侵袭性曲霉菌感染-病程一项6年研究结果显示,从移植到侵袭性曲霉菌病感染的平均时间是从16天到96天肺是最常见的感染部位,尤其是首发部位 第43页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四临床常见的曲霉菌感染肺曲霉菌病最常见,占所有病例的80%-90%平均粗计死亡率50%(心脏移植)至93%(肝移植)急性侵袭性肺曲霉菌病最

17、严重免疫功能受损者疾病进展非常迅速,从症状出现到死亡仅7-14天25%-33%的急性侵袭性肺曲霉菌病患者无初期症状,当疾病开始进展时才出现特异性临床表现慢性侵袭性肺曲霉菌病发病率低于急性侵袭性肺曲霉菌病,常与一些能够降低免疫功能的基础疾病有关第44页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四第45页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四侵袭性肺部真菌感染的宿主因素外周血中性粒细胞减少,中性粒细胞计数 10 d 体温38或10d) 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗 有侵袭性真菌感染病史 AIDS 存在GVHD的症状和体征 持续应用类固醇激素3周以上 有慢

18、性基础疾病,或外伤、手术后长期住ICU,长期使用机械通气,体内留置导管,全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗 第46页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四侵袭性肺部真菌感染的临床特征主要特征侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为:早期出现胸膜下密度增高的结节实变影,数天后病灶周围可出现晕轮征,约1015d后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影或新月征 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为:两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象,伴有低氧血症次要特征肺部感染的症状和体征 影像学出现新的肺部浸润影 持续发热96 h,经积极的抗菌治疗无效 第47页，共54页，2022年，5月20日，13

19、点53分，星期四侵袭性肺部真菌感染的微生物学依据合格痰液经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌) 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体 GM试验阳性(2次)G试验阳性(2次)血液、胸液标本隐球菌抗原阳性 第48页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四侵袭性肺部真菌感染的诊断确诊1项宿主因素 主要临床特征(1项)或次要临床特征(2项)微生物学(1项)或组织病理学依据临床诊断 1项宿主因素 主要临床特征(1项)或次要临床特征(2项)微生物学(1项)拟诊1项宿主因素 主要临床特征(1项)或次要临床特征(2项)第49页，共54页，2022年，5月20日，13点53分，星期四免疫低下患者感染的治疗原则早期诊断，早期诊断直接影响感染的预后；早期诊断依赖于仔细的临床观察早期免疫重建，因为最终机体清除病原体是依靠自身的免疫系统，早期恢复机体的免疫功能对于有明确诱因的免疫功能低下的感染者来说，有着非常重要的意义期留取病原学标本，为以后抗微生物药物以及可能要面临的治疗方案的调整打下坚实的基础