弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展培训课件

1、Lymphoma according to WHO MZL + MALT17%MCL6%DLBCL30%LL 1%BL3%HIV/PTL2%Unclassified2%SLL/CLL10%CTCL1%FL21%-35%ALCL1%PTCL6%B细胞慢性淋巴细胞白血病滤胞型淋巴瘤弥漫性大细胞性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤套细胞淋巴瘤间变型大细胞淋巴瘤皮肤型T细胞淋巴瘤T细胞白血病结外边缘区B细胞淋巴瘤Lymphoma according to WHO MZ 美 国 德国南非阿联酋印度香港台湾小淋巴细胞型/慢淋 7 1181531滤泡型31183371586套细胞型7810532边缘带细胞型6944

2、41021弥漫大B细胞型28302859334647Burkitt 和 Burkitt 样23213422前体T细胞淋巴瘤/白血病2124641非特异性外周T细胞型34825109间变大细胞型2137434结外 NK/T 细胞型，鼻型00000.584主要病理类型NHL的地区分布特点 美 德国南非阿联酋印度香港台湾小淋巴细胞型/慢弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展培训课件一、流行病学和病因学(1)在欧美国家，DLCBL的发病率约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%，在亚洲国家占NHL大于40%，而我国的发病率缺乏全国性的确切的统计资料DLBCL占成人NHL的3040，而在儿童NHL中的比

3、例不足5。国内几组较大宗病例的病理报告中，DLBCL在NHL中占2551%。中国医学科学院肿瘤医院报道的1 125例初治NHL中，DLBCL占327近几十年来，DLBCL的发病率有所上升，至少部分原因与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染有关。 一、流行病学和病因学(1)在欧美国家，DLCBL的发病率约占一、流行病学和病因学(2)DLBCL可发生于任何年龄，但以中老年为多，中位年龄为5070岁。男性略多于女性，男女比例约为1.3:l近年国内的几组报告的中位年龄为499546岁，男女比例为1.12.0：1DLBCL的病因尚不明确。免疫缺陷的患者较正常人易发生DLBCL，类风湿性关节炎等自身免疫病患者D

4、LBCL发病率增高。免疫缺陷的DLBCL患者EB病毒的阳性率高于其他DLBCL患者少数DLBCL系由其他类型淋巴瘤转化而来，如滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病小B细胞淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。一、流行病学和病因学(2)DLBCL可发生于任何年龄，但以中二、病理学(1)DLBCL的主要病理特征是大的恶性淋巴细胞的弥漫性生长，而正常的淋巴结结构完全消失大细胞的细胞核大小等于或超过正常巨噬细胞核，或超过正常淋巴细胞的二倍二、病理学(1)DLBCL的主要病理特征是大的恶性淋巴细胞的二、病理学(2)REAL分类和WHO分类中的DLBCL在其他分类系统中分属于不同的类型即

5、：Rappaport分类中的弥漫组织细胞性、弥漫淋巴细胞性和组织细胞性淋巴瘤；Kiel分类中的中心母细胞、B免疫母细胞、B大细胞间变淋巴瘤；Lukes-collins分类中的大裂滤泡中心细胞、大无裂滤泡中心细胞、B免疫母细胞淋巴瘤；工作分类中的弥漫大细胞、大细胞免疫母细胞、弥漫大细胞和小细胞混合淋巴瘤。工作分类中的弥漫大细胞淋巴瘤中80%85是DLBCL。二、病理学(2)REAL分类和WHO分类中的DLBCL在其他世界卫生组织 (WHO; 1999, 2007)黄色字体的分类是在2007年3月由WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加的。占NHL的百分比弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊型生发中心型 B细胞

6、淋巴瘤活化的 B细胞淋巴瘤 EBV-阳性的B细胞淋巴瘤,非特殊型淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤31原发纵隔的大B细胞淋巴瘤2原发渗出性大B细胞淋巴瘤1血管内的大B细胞淋巴瘤1原发皮肤的淋巴瘤,腿型1浆母细胞型淋巴瘤 1ALK 阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤1原发中枢的弥漫大B细胞淋巴瘤60岁、分期期、结外累及部位的数目l、行为状态ECOG评分2、血清LDH水平正常上限为不良因素根据不良预后因素的数目可以把侵袭性淋巴瘤患者分为低危(1ow risk)、低中危(1ow in-termediate risk)、高中危(high intermediate risk)、高危(hig

7、h risk)4个组，五、诊断和分期(3)IPI的定义是基于研究中确定的5个独立影弥漫大B细胞淋巴瘤 (IPI)年龄调整IPI (aaIPI) 低危 0低中危 1高中危 2高危 3IPI：低危 0-1 低中危 2 高中危 3 高危 4-5所有患者：危险因素 年龄60 LDH1正常值 PS 24 或 结外累及1个部位年龄调整IPI (aaIPI) : 患者60危险因素 或 PS 2-4 LDH1正常值弥漫大B细胞淋巴瘤 (IPI)年龄调整IPI (aaIPI)Survival according to risk group defined by the International Prognos

8、tic IndexIPI limitationsEvolution of subsets of patients not well predicted Little insight into the biology of the diseaseThe International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:987994.Low riskLow intermediate riskHigh intermediate riskHigh riskTime (years)Proporti

9、on (%)02550751000248610Overall survival(n = 2,031)Survival according to risk gro 根据肿瘤细胞来源不同的预后分组DNA 芯片用于化疗后患者的预后评估Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.ActivatedB-celllikeType 3Germinal-centerB-celllikeOverall survival (years)Probability02468101.00.50.0HighLevel of geneexpressionLowGer

10、minal-centerB-celllikeType 3ActivatedB-celllikeGenes 根据肿瘤细胞来源不同的预后分组DNA 芯片用于化疗后患者DLBCL的治疗六、DLBCL的治疗六、侵袭性NHL治疗进展其他方案：CHOEPCHOP14R-CHOP14IPI评分AaIPI评分R-CHOP成为新的标准一线治疗方案利妥昔单抗免疫化疗CHOP 成为标准一线治疗方案第三代化疗方案CHOP21世纪1990s晚期1990s早期1980s晚期1980s早期侵袭性NHL治疗进展其他方案：IPI评分R-CHOP利妥昔单CRPrimary RefractoryCureRelapseSecond

11、Line R - ChemotherapySecond Line R - ChemotherapyInvestigational or BSCNRCR/PRInvestigational or BSCHDT/SCT (R)-CHOPDLBCL的治疗策略CRPrimary RefractoryCureRelaps早期DLBCL淋巴瘤的治疗传统上，放疗作为I/II期DLBCL的标准治疗其后，放化疗与单纯化疗都用于早期DLBCL的治疗现代：利妥昔单抗加入联合化疗加或不加放疗用于早期DLBCL的治疗早期DLBCL淋巴瘤的治疗传统上，放疗作为I/II期DLBCCHOP联合放疗治疗早期DLBCLGlick

12、 J et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1995:391.Miller TP et al. N Engl J Med. 1998;339:21-26.Horning S et al. Blood. 2001;98:724a. Abstract 3023.Fillet G et al. Blood. 2002;100:92a. Abstract.ECOG 试验(Glick J 等；Horning S 等) I期巨块型和II期 CHOP (6-8个周期) 达完全缓解的患者，接受放射治疗(RT) vs CHOP治疗10年时， CHOP-RT组的 DFS (无病生存) 和T

13、TP (至进展时间) 更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率均为 81% SWOG 试验(Miller TP等)I 和II期，非巨块型CHOP (3 个周期) + RT vs CHOP (8 个周期)9年时， CHOP-RT组的 DFS and TTP更佳 ，且毒性更低，但OS (总体生存) 相似 GELA 试验(Fillet G等)老年，IPI = 0CHOP (4 个周期) + RT vs CHOPCR、5年EFS或5年OS均无改善CHOP联合放疗治疗早期DLBCLGlick J et RCHOP x 4CHOP x 4 + RT02040608010001234567891011YearsS

14、urvival (%)CHOP x 4 (n = 277)CHOP x 4 + RT (n = 299)P = 0.6Median follow-up: 6.6 yearsThe LNH93-4 study: Overall survivalFillet G, et al. ASH 2005; Abstract accepted. pts 60 y; aa-IPI 0RCHOP x 4CHOP x 4 + RT02040608R-CHOP治疗早期DLBCL根据短程R-CHOP+IFRT (受累区域放射治疗) 的SWOG 0014初步研究 根据晚期疾病的结果，已达成共识，在CHOP中加用利妥昔单

15、抗是对已公布数据的合理延伸R-CHOP治疗早期DLBCL根据组织学呈侵袭性的局限性病变：与历史资料比较SWOG 0014SWOG 8763 观察2年 CHOP (3) + 放疗+ 利妥昔单抗(n=62)CHOP (3)+放疗(n=68)PFS94%85%OS95%93%复发例数 410死亡例数35 SWOG 0014组织学呈侵袭性的局限性病变：与历史资料比较SWOG 00无进展生存SWOG-0014登记后年数 风险例数 复发或死亡 2年估计值S0014 62 694%登记后年数 风险例数 复发或死亡 2年组织学呈侵袭性的局限性病变：结论CHOP (3) + 放疗中加入利妥昔单抗改善最初2年的预

16、后降低复发降低死亡不增加毒性值得进一步研究 SWOG 0014组织学呈侵袭性的局限性病变：结论CHOP (3) + 放疗中中晚期DLBCL治疗中晚期DLBCL治疗传统化疗方案第一代C-MOPPCHOPBACOPCOMLACAP-BOP第二代m-BACODProMACE/MOPP第三代ProMACE-CytaBOMMACOP-BCOP-BLAM III第四代ACVBPHyperCVADCHOEPCHOP-14CHOEP-14传统化疗方案第一代第三代不同化疗方案的疗效比较100806040200051015CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACODYearsFisher.

17、N Engl J Med 1993;328:10026Overall survival (%)不同化疗方案的疗效比较100051015CHOPYeaMilpied N, et al. New Engl J Med 2004; 350:12871295 updated. IPI 2: n = 101Benefit of high-dose therapy/ASCR in first CR100806040200706050403020100MonthsEvent-free survivalP = 0.002BEAM + auto: n = 55 CHOP: n = 4656%27%Milpied

18、 N, et al. New Engl J MHaioun C, et al. J Clin Oncol 2000; 18:30253030. MonthsDFSP = 0.02020406080100024487296120144% survival100Induction phase ACVBP: 4 cyclesCRSequential consolidationMTX / IFM- VP16 / L-Aspa / Ara-CMTX / CBV + autoRANDOMIZATIONIPI 23: n = 236Benefit of high-dose therapy/auto in f

19、irst CROSP = 0.04020406080024487296120144MonthsHaioun C, et al. J Clin Oncol ACVBP + sequential consolidation 10 12 14 16 18 20 22 26WeeksACVBPRESPONSERESPONSE0 2(3) 4(6) 6(9) MTX 3 g/m Ara-C S.C 100 mg/m/d x 4dI II III IVCONSOLIDATIONINDUCTIONDoxorubicin75 mg/md1Cyclophosphamide 1200 mg/md1Vindesin

20、e2 mg/m d1, d5Bleomycin10 mg d1, d5Prednisone60 mg/m d1 to d5MTX intra-thecal15 mg d2G-CSF 5 g/kg d6 to d13Doxorubicin50 mg/mCyclophosphamide 750 mg/mVincristine 1.4 mg/mPrednisone60 mg/m8 cycles, d1 = d21 Standard CHOPIFM 1500 mg/mVP16 300 mg/mTilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289.ACVBP + sequen

21、tial consolidatiACVBP regimen vs CHOP in advanced aggressive lymphomaACVBPCHOPP = 0.0303660391213151718192123252791521ACVBPCHOPMTXIFM - VP16ARA-CRWeekWeekACVBPCHOPP = 0.005OSDFS02040608010002468Years% survival02040608010002468Years% survivaln = 635; 6169 yearsaa-IPI 1 = 35%aa-IPI 2 = 43%aa-IPI 3 = 2

22、3%Tilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289.ACVBP regimen vs CHOP in advanThe LNH93-1 study: Overall survivalAll patients n = 647CHOP + radiotherapy n = 329OS (%)02040608010001234567891011Years after randomizationACVBP n = 318P = 0.001Median follow-up: 7.7 yearsReyes F, et al. New Engl J Med 2005; 35

23、2:11971205. Non-bulky patients n = 574CHOP + radiotherapy n = 288ACVBP n = 286P = 0.01Median follow-up: 7.7 years02040608010001234567891011Years after randomizationRACVBP x 3 + sequential consolidationCHOP x 3 + involved field radiotherapypts 61 y; aa-IPI 0The LNH93-1 study: Overall sur年轻低危DLBCL患者的治

24、疗CHOP-21CHOEP-21R-CHO(E)P-21R-CHOP-21年轻低危DLBCL患者的治疗CHOP-21CHOEP-21R NHL-B-1 临床研究：试验设计随机2x2 变量因子 研究设计N=7106 x CHOP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOEP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOP-14+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOEP-14+ 36 Gy (Bulk, E)DSHNHL 09-19-00LDH正常 NHL-B-1 临床研究：试验设计随机6 x C年轻低危DLBCL的NHL-B-1研究 CHOP vs. CHOEP 无

25、失败时间 (TTF)比较9080706050403020100..月Pfreundschuh et al., Blood 2004, 104: 626-633CHOEP-21CHOP-21(n=362)(n=348)p=0.004概率显示CHOEP方案优于CHOP年轻低危DLBCL的NHL-B-1研究 CHOP vs. 6 CHOP样 +利妥昔单抗3040 Gy*(n=413)RANDOMIZE初治CD20+ DLBCL年龄 18-60 y,II-IV期或伴有巨块 的 I 期IPI 0 or 1(N=824)MInT 临床研究6 CHOP样 30-4

26、0 Gy*(n=410)*RT given to bulky or EN sites.Updated from Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:48a. Abstract 157.6 CHOP样 +R初治CD20+ DLBCLMInTMInT 研究: CHOP样 vs R-CHOP样方案 治疗 60岁DLBCL患者 方案Chemo (N = 410)R-Chemo (N = 413)CHOEP-214444CHOP-214848MACOP-B44PMitCEBO44此项分析对比了 CHOP 和CHOEP方案的患者, 因此, MACOP-B 和 PMitC

27、EBO 方案的患者没有包括在研究之内.Pfreundschuh et al. JCO 23: 567s, 2005 (abst 6529).MInT 研究: CHOP样 vs R-CHOP样方案 CR/CRuPRNCPD治疗期间死亡美罗华-Chemo(n=350)* (%) 86%*5%3%4%*1%Chemo(n=346)*(%) 68% 15%5%11%*1%* p=0.001* p0.000 00005 Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157)* 可评估患者CHOP类方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究)缓解率

28、CR/CRuPRNCPD治疗期间死亡美罗华-Chemo(nMInT trial: Time to treatment failure50454035302520151050Time to treatment failure1.00.20.080% R-Chemo61% ChemoP 0.0001median follow-up: 22 months CR + CRu = 86%CR + CRu = 68%Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157. MonthsMInT trial: Time to treatmen

29、t MInT trial: Overall survivalPfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157. Lymphoma-associated deaths:Chemo: 42R-Chemo:13R-ChemoChemo95%86%P 0.0002median observation time: 23 monthsTime to treatment failure1.00.20.050454035302520151050MonthsMInT trial: Overall survivalPfMInT 临床研究结果R

30、-CHOP (N = 199, 82.9%)R-CHOEP (N = 181, 80.4%)CHOP (N = 19, 55.3%)CHOEP (N = 180, 65.1%)P .0001P = 0.67P = .0006P = .04Pfreundschuh et al. JCO 23: 567s, 2005 (abst 6529).2年TTFMInT 临床研究结果R-CHOP Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91CHOP类方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) 美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处: 不

31、增加化疗毒性6疗程美罗华CHOP成为标准方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS7959 0.00013年OS9384=0.0001小 结 Pfreundschuh 0204001234CHOP-21(1975-2001)CHOEP-21(2001-2003)R-CHOP-21(2005)% 生存月年轻低危DLBCL的一线治疗的方案演进从CHOEP-21到R-CHOP-21 MInT研究0204001234CHOP-21CHOEP-21R-CHO结 论CHOEP较CHOP有更好的EFS加用美罗华后CHOEP的优势消失基于毒性反应，R-CHOP为更佳6周期R-CHOP推荐用于以后的研究对于年轻

32、预后良好患者结 论CHOEP较CHOP有更好的EFS对于年轻预老年DLBCL患者的治疗演进CHOP-21CHOP-14R-CHOP-21R-CHOP-14 ?老年DLBCL患者的治疗演进CHOP-21CHOP-14R-特殊措施: 正式疗程前的治疗老年侵袭性淋巴瘤特殊措施:老年侵袭性淋巴瘤正式疗程前的治疗:Vincristin 1 mgi.v. Day 7Prednisone 100 mgp.o. Days 7 to 1效果: 改善一般状况 防止肿瘤溶解综合征老年侵袭性淋巴瘤正式疗程前的治疗:老年侵袭性淋巴瘤采用Prephase Therapy*前后的治疗相关死亡率% therapy-assoc

33、iated deaths* DSHNHL NHL-B2 Trial 采用Prephase Therapy*前后的治疗相关死亡率%9080706050403020100..CHOEP-14 (n=169)CHOEP-21 (n=170)CHOP-21 (n=178)CHOP-14 (n=172)月56 %42 %69 %49 %CHOP-14 vs. CHOP-21p 0.001NHL-B-2研究（DSHNHL） CHOP-14 vs. CHOP-21 (老年DLBCL)总生存时间 (OS)9080706050403020100.7.6n

34、 = 6896 cyclesAa-IPI 01: 76%020406080100CHOEP-21CHOP-21CHOEP-14CHOP-14Relative risk CHOP-14 vs CHOP-21 = 0.58(P 60 yDSHNHL 19992001RICOVER 60: T01020304050607080011: 6 x CHOP 14 (n=307)2: 8 x CHOP 14(n=305)3: 6 x R-CHOP 14(n=306)4: 8 x R-CHOP 14(n=304)1, 2: p=0.6161, 3: p0

35、.0011, 4: p=0.0013, 4: p=0.317MonthsProportionRICOVER-60- Progression-free Survival -3-year rates:73.4%68.8%56.9%56.9%8x CHOP 146x CHOP 148x R - 6x CHOP 14Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. (2008)8x R - 8x CHOP 140102030405060708000.4R-CHOP 作为老年晚期 DLBCL 治疗的类证据 GELA, ECOG/CALGB, HOVON： CHOP

36、14 vs R-CHOP 14 RICOVER 60：随 机2 x 2 因子设计 ，6CHOP14 6RCHOP14 8CHOP14 8RCHOP14R-CHOP 作为老年晚期 DLBCL 治疗的类证据DLBCL利妥昔单抗维持治疗DLBCL利妥昔单抗弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展培训课件弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展培训课件小 结 R-CHOP-21 仍然是老年的标准治疗方案 R-CHOP-14 代替R-CHOP-21成为标准治疗方案仍需探索维持治疗适合于诱导方案未用美罗华者经济不能选择美罗华的老年患者CHOP14是合适的选择，需慎重。小 结 R-CHOP-21 仍然是

37、老年的标准年轻高危患者的治疗 1. 应用试验性药物 2. 增加化疗密度或强度的化疗方案联合 美罗华的研究尚在进行中 3. 干细胞移植 年轻高危患者的治疗 1. 应用试验性药物HDT-ASCT作为一线治疗用于预后不良的侵袭性NHLHDT-ASCT作为一线治疗治 疗 方 案治 疗 方 案EFS结果EFS结果高中危患者EFS高中危患者EFS高中危患者 OS高中危患者 OS结 论HDT-ASCT作为一线方案治疗高中危的侵袭性NHL明显优于CHOPCHOP方案将不再是治疗高中危的侵袭性NHL的标准治疗方案。结 论HDT-ASCT作为一线方案治疗高中危的侵复发/难治性DLBCL的解救治疗复发/难治性DLB

38、CL的解救治疗DLBCL一线化疗后的结果 5%10%为原发耐药 5%15%仅获得部分缓解 (PR) 20%在完全缓解 (CR) 后复发 根据IPI，30%的低危和60%的高危患者需要接受 解救治疗 需要更好的一线化疗和解救治疗方案 需要个体化治疗DLBCL一线化疗后的结果 5%10%为原发耐药复发/难治的DLBCL治疗策略难治性/复发病例不适宜大剂量治疗适宜大剂量治疗临床试验或二线治疗推荐的方案CR或PRNR适宜造血干细胞移植临床试验、个体化治疗复发/难治的DLBCL治疗策略难治性/复发病例不适宜大剂量治PARMA研究：HDC/ABMT治疗化疗敏感的复发DLBCL2周期DHAP(n=215)4

39、周期DHAP放疗(n=54)BEAC+ABMT+放疗(n=55)随机化CR/PR（n=109） Relapsed intermediate and high-grade (Working Formulation) No bone marrow (BM) or central nervous system (CNS) involvementPhilip T, et al. N Engl J Med 1995;333;1540 & ASCO 1998:17:16aPARMA研究：HDC/ABMT治疗化疗敏感的复发DLBCEVENT FREE SURVIVAL ACCORDING TO TREATM

40、ENTPARMA STUDY - MEDIAN FOLLOW-UP : 8.3 yrsp = 0.002Transplantation(N = 55)41%13%Conventional treatment(N = 54)% Event-free survivalMonths after randomizationPhilip T, et al. N Engl J Med 1995;333:15405EVENT FREE SURVIVAL ACCORDING PARMA研究结论：干细胞移植组的预后显著更优 对于复发病人挽救诱导治疗后1. 与常规化疗相比，HDT/ABMT能够延长化疗敏感的复发D

41、LBCL的EFS和OS2. HDT/ABMT可作为化疗敏感复发患者的首选治疗PARMA研究结论：干细胞移植组的预后显著更优 对于复发病在一线化疗失败后， ASCT是复发难治DLBCL首选治疗在Parma研究中，ASCT的8年无事件生存率为41%，而传统组为13%在一线化疗失败后， ASCT是复发难治DLBCL首选治疗诱导化疗各种二线方案的选择？诱导化疗各种二线方案的选择？Second-line therapy for aggressive NHLIdeal second-line therapyprovides effective cytoreduction to achieve an opt

42、imal responseresults in minimal non-haematological toxicityis not stem-cell toxiceffectively mobilises stem cells into the peripheral bloodSecond-line therapy for aggresSelected options for second-line therapy for aggressive NHLDHAPdexamethasone, cytarabine, cisplatinESHAPetoposide, solumedrol, cyta

43、rabine, cisplatinMini(dexa)BEAMcarmustine, etoposide, cyatarabine, melphalanIfosfamide/VP16 combinations (MIV, MINE, VIM, VIM2-araC, IVAM, )ifosfamide, etoposide mitoxantrone, vinorelbine, cytarabine, ICEifosfamide, carboplatin, etoposideSelected options for second-liResponse to second-line therapyN

44、o. ofNo. ofCRORRRegimen seriespatients(%) (%)Ifosfamide + etoposide5454 2759Ifosfamide + etoposide5312 2862+ anthracyclines or platin Cytarabine + platin55772860 etoposideCytarabine + anthracyclines3143 3152Bosly et al. 2001Response to second-line therapMost Used 2nd Line RegimensMost Used 2nd Line

45、Regimens诱导化疗美罗华在诱导化疗的作用？诱导化疗美罗华在诱导化疗的作用？在利妥昔单抗时代前：不同挽救治疗方案的反应率为50%至60%在利妥昔单抗时代前：来自MSKCC的前瞻性研究ICERICEP valueCR2-yPFS27%43%56%53%54%67%0.010.250.53Moskowitz C, et al. J Clin Oncol 1999; 17:3776Kewalramani T, et al. Blood 2004; 103:3684+=2-y OS来自MSKCC的前瞻性研究ICERICEP valueCRRICE 比较ICE - 美罗华组的CR率提高1倍 - 可以

46、移植的病人数也就增加了1倍 - 更多患者获得了继续生存的机会 RICE 比较ICE小结：NCCN指南指出DHAPRESHAPRGDPRICERminiBEAMRMINER无论哪种化疗方案，均可联合美罗华小结：NCCN指南指出DHAPR无论哪种化疗方案，均可诱导化疗在利妥昔单抗时代，什么是最佳的挽救治疗方案? 诱导化疗在利妥昔单抗时代，什么是最佳的挽救治疗方案? CORAL: COllaborative trial in Relapsed Aggressive LymphomaR-ICE比较 R-DHAP 治疗复发CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者继之自身干细胞移植: CORAL研

47、究 C. Gisselbrecht, B. Glass, N. Mounier, D. Gill, D. C. Linch, M. Trneny,A. Bosly, O. Shpilberg, H. Hagberg, N. Ketterer, D. Ma, P. Gaulard,C. Moskowitz, and N. Schmitz. CORAL: COllaborative trial in CORAL试验比较了RICE v DHAPR-ICE x 3R-DHAP x 3RANDOMIZERANDOMIZESD/PD OffPR/CR A BS EC AT MRx6观察N=400 哪种挽救

48、方案更好? 移植后免疫治疗的地位? Orlando ASCO May 2009 / Coral study C. GisselbrechtCD20+ DLBCL复发/难治CORAL试验比较了RICE v DHAPR-ICE x 3CORAL 研究主要目的 : Part I: 诱导治疗（比较R-CIE和R-DHAP） : 根据成功动员调整的总反应率（ORR）: MARR 目的使反应率的差异达15%，因此入选400例患者进行随机化Part II: 维持治疗（评价移植后美罗华维持治疗疗效）: 移植后的2年无事件生存（EFS）目的使差异达15%，入选240例患者进行随机化 次要目的:进入自体干细胞移植

49、的患者的入选性R-ICE和R-DHAP的毒性移植后利妥昔单抗的毒性无进展或无复发生存完全反应者的无病生存总生存 Orlando ASCO May 2009 / Coral study C. GisselbrechtCORAL 研究主要目的 : Orlando ASCO Ma CORAL 研究2003年7月24日至2007年9月4日，400例患者入选:第一次随机化: R-ICE vs R-DHAP第二次随机化 :利妥昔单抗 vs 无进一步治疗仍在进行中 (240 pts)Orlando ASCO May 2009 / Coral study C. Gisselbrecht CORAL 研究200

50、3年7月24日至2007年9月4日，R-ICE Versus R-DHAP Followed By ASCT and Maintenance Rituximab or Observation in Relapsed DLBCL (CORAL): EfficacyGisselbrecht et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl): 793s (abstract 8509).R-ICE Versus R-DHAP Followed BR-ICE Versus R-DHAP Followed By ASCT and Maintenance Rituximab or Ob

51、servation in Relapsed DLBCL (CORAL): Survival OutcomesGisselbrecht et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl): 793s (abstract 8509).R-ICE Versus R-DHAP Followed BOrlando ASCO May 2009/Coral study C. GisselbrechtOverall survivalAccording to TreatmentARM (Induction ITT)Progression-free SurvivalAccording to T

52、reatment ARM (Induction ITT)Orlando ASCO May 2009/Coral stOrlando ASCO May 2009/Coral study C. GisselbrechtProgression-freeSurvival According toFailure fromDiagnosis (Induction ITT)Progression-free SurvivalAccording to Prior Rituximab(Induction ITT)Orlando ASCO May 2009/Coral stEvent-free Survival b

53、y Prior Rituximab-Induction ITTEvent-free Survival by Prior RGisselbrecht et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl): 793s (abstract 8509).R-ICE Versus R-DHAP Followed by ASCT and Maintenance Rituximab or Observation in Relapsed DLBCL (CORAL): Grade 3/4 Adverse EventsGisselbrecht et al. J Clin OncR-ICE和R-D

54、HAP具有相似的疗效和动员能力，而R-ICE的不良事件更少影响反应和生存的预后因素: 复发 1, 既往接受利妥昔单抗治疗将从本试验总结利妥昔单抗治疗后复发和难治患者的新的资料谱， 这将帮助我们将来设计新药的研究CORAL生物学分析计划正在推行中，以更好的理解这群预后较差的患者利妥昔单抗 vs 无进一步治疗仍在进行中 (240 pts)CORAL 结论较差的结果 : 反应率 50%；PFS 30%较好的结果 : 反应率 80%；PFS 60%R-ICE和R-DHAP具有相似的疗效和动员能力，而R-IC小 结 各种研究证明，到目前为止，复发难治DLBCL二线诱导尚无最佳方案。小 结 各种研究证明，

55、到目前为止，复发难治DLBCL复发/耐药性DLBCL的治疗难点 病期晚，肿瘤负荷大 既往重度治疗，甚至ASCT 有些已对含有美罗华的方案产生耐药 患者PS评分低，骨髓储备差我们需要低毒高效的靶向治疗复发/耐药性DLBCL的治疗难点 病期晚，肿瘤负荷大我们需新的靶向治疗-GA 1012009 ASH 美罗华临床研究最新进展新的靶向治疗-GA 1012009 ASH 美罗华临床研究最 # 1704 GA101用于复发NHL的I/II期临床 Salles et alGA101:第一个 II型, 糖基化, 人源化的抗CD20单抗病人样本包括: 多次既往治疗过的复发 NHL病人 (FL, DLBCL,

56、CLL, WM) 既往美罗华治疗过 过半病人接受过ASCT主要终点: 安全性 次要终点: 疗效, 药动学GA101 x 9502000 mgI期: 确定合理剂量II期 : 疗效 + 安全性 扩大的病人队列 I期中确定的剂量 ASH2008 已报告了I 期研究结果 n = 12 第一批 4组病人队列 (50800 mg)Salles et al. Blood 2009 114: Abstract 1704. # 1704 GA101用于复发NHL的I/II期临床 研究结果安全性：GA101 耐受性很好，和美罗华类似毒性多数是12度, 无剂量相关性无 4 度毒副作用观察4次SAEs, 和药物相关的

57、1次SAE完全可逆 (肿瘤溶解，血小板减少和中性粒减)输注相关反应, 多为 1 & 2度, 第一次输注较常见，以后少见ORR *5 CR/CRu, 4 PR(ORR = 43%)13 FL4 MCL1 SLL1 淋巴浆细胞淋巴瘤1 WM1 DLBCL21 例 最佳缓解 (%)NHL 亚型9例缓解病人，有6例仍维持缓解 (缓解持续时间 7.5+ 17+月)研究结果安全性：GA101 耐受性很好，和美罗华类似5 CR硼替佐米（万珂）II期的临床试验硼替佐米联合化疗应用于复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者ABC亚型患者的反应率高于GCB亚型患者（85% VS. 13%）并且万珂抑制NF-B信号途径可