细胞因子 (CK)课件

1、 细胞因子 Cytokine (CK)何谓细胞因子？目前尚无一个完整、公证的定义。为便于讨论，这里不妨 提出一个基本含义的概念。概念：细胞因子是指一类由免疫细胞（淋巴细胞、巨噬细胞）和相关细胞（成纤维细胞、内皮细胞）等合成分泌的、能调节细胞生理功能、介导炎症反映、参与免疫应答和组织修复等多种生物学效应的小分子多肽；是除免疫球蛋白和补体之外的又一类分泌型免疫分子。 CK的生物学活性很高, 一般在pmol水平即可表现出明显的活性。CK的多功能为其最大的特点之一, 诸如：抗病毒、抗肿 瘤，调节免疫, 参与炎症反应和促进造血机能等。CK的功能虽很多,但其最基本、最主要的功能是对机体内环境平衡的调节，因

2、此,CK亦可称为调节素或平衡素 (homokine)。细胞因子的共同特征 绝大多数CK为低分子量糖蛋白，多数以单体、少数以双体、个别以三体形式存在；常以旁分泌或自分泌形式作用于邻近细胞或CK产生细胞；生理状态下，绝大多数CK只在局部起作用，少数CK可通过内分泌的形式作用于远处细胞；多种细胞都有产生CK的能力，如活化的免疫细胞、基质细胞和某些肿瘤细胞等； CK作用的多向性，即一种细胞可产生多种CK， 而一种CK又可由多种细胞产生；CK的功能没有特异性，也不受MHC的限制；功能的高效性，即在pmol/L的水平就能发挥作 用；多效性，即一种CK可作用于多种细胞，并产生 多种生物学效应；重叠性，即多种

3、CK可对同一细胞产生相同或相似的效应二 分类和名称1 淋巴因子: IL-2、3、4、5、6、9、10、11、 12、13、 TNF-、IFN2 单核因子:IL-1 、8、TNF-、 IFN-三 细胞因子的功能分类白细胞介素(interleukin, IL)干扰素(Interferon, IFN)集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)生长因子(Growth factor, GF)趋化因子(chemokine CK)白 细 胞 介 素 类 (interleukins, ILs) 从 1959年

4、开 始 命 名 ， 现 知 已 有 18种 (IL1 IL18)， 由 淋 巴 细 胞 、 单 核 细 胞 或 其 它 单 个 核 细 胞 所 产 生 。 ILS和 IFNs一 样 ， 都 是 一 个 很 大 的 家 族 (超 级 家 族 )。 仅 就 IL1而 言 ， 其 很 可 能 是 整 个 CK的 网 络 枢 纽。从 临 床 角 度 看 。 应 用 ILS进 行 的 临 床 治 疗 尝 试 很 多 ， 概 括 起 来 主 要 有 以 下 几 个 方 面 。 2.1 对 晚 期 转 移 癌 的 试 验 性 治 疗 在 这 方 面 所 做 的 尝 试 很 多 ， 这 里 可 举 80年 代

5、 中 期 Rosenberg等所 做 的 试 验 。 他 们 以 LAK/I 2治 疗 用 现 有 其 它 方 法 治 疗 无 效 的 晚 期 转 移 性 癌 患 者 ， 结 果 可 使 部 分 患 者 得 到 缓 解 (42/228例 )或 完 全 缓 解 (9/228例 )。 2.2 对 化 疗 所 致 疾 病 的 试 验 性 治 疗 临 床 上 对 由 于 化 疗 引 起 的 免 疫 缺 陷 、 骨 髓 衰 竭 和 血 小板 减 少 等 病 的 试 验 性 治 疗 获 得 较 好 的 疗 效 ， 如 ： IL1对 放 疗 所 致 骨 髓 抑 制 ， IL3对 化 疗 所 致 骨 髓 衰

6、竭 ， 对 外 周 血 干 细 胞 的 移 植 ； IL 4对 免 疫 缺 陷 ； IL6对 化 疗 所 致 血 小 板 减 少 等 都 有 一 定 的 疗 效 。 4 各论 IL-1 发热, 促进T、B细胞增殖分化 IL-2 T细胞生长因子， 增强NK细胞和LAK细胞的杀伤活性 IL-3 刺激骨髓多能干细胞的增殖分化 IL-4：促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类 别转换，产生IgE或IgG类抗体 抑制Th1细胞IL-5: 促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类 别转换，产生IgA类抗体 刺激T细胞增殖分化IL-6：促进T、B细胞增殖分化（二）干扰素（Interferon,IFN）抵抗

7、病毒的感染,干扰病毒复制的细胞因子，包括 IFN、I型干扰素： 干扰素、来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞等功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长 免疫调节(较弱）应用：病毒感染性疾病等，肝炎、 SARS II型干扰素：干扰素（IFN)来源：活化的T细胞和NK细胞产生功能：免疫调节 提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈能力 增强Tc细胞和NK细胞的杀伤活性 抑制TH2细胞形成，下调体液免疫应答 趋化作用 抗病毒和抗肿瘤作用（次要） 病毒病毒复制抑制病 毒复制信号转导IFN-aIFN-诱导蛋白诱导刺激胞核 胞核 干 扰 素 类 (interferons, IFNs) 1957年 发 现 ， 现

8、 知 者 有 IFN 、IFN 和 IFN 3种 (型 )， 分 别 由白 细 胞 、 成 纤 维 细 胞 和 T细 胞 等 经 诱 导 所 产 生 。 其 中 IFN 大 约 有 18 24个 亚 型 。 IFNs的 功 能 很 多 ， 但 其 主 要 功 能 为 抗 病 毒 、 抗 肿 瘤 和 免 疫 调 节。 IFNs是 以 重 组 先 锋 的 角 色 而 进 入 基 因 工 程 时 代 的 。 在 上个世 纪 70年 代 后 半 期 至 80年 代 前 半 期 的 这 段 研 究 史 ， 给 世人 留 下了极 为 深 刻 的 印 象 。 整 个 80年 代 是 IFNs研 究 成 果

9、的 丰 收 年 代 。 世 界 各 国 学 者 出 版 的 大 型 IFNs专 著 有 30多 种 。 我 国 学 者 公 开 出 版 的 IFNs专 著 也 有 10种 以 上 。 IFNs在 抗 病 毒 和 抗 肿 瘤 方 面 ， 迄 今 仍 集 中 在 对 IFN 的 详 尽 考 察 。 经 大 量 设 计 严 密 的 临 床 研究 ，主 要 明 确 了 下 列 几 个 方 面 的问题。1.1 确 定 了 IFN 的 临 床 应 用 指 征 到 目 前 为 止 ， IFN 治 疗 有 效 的 重 要 疾 病 已 确 定 有 36种 之 多 。 其 中 得 到 各 有 关 国 家 政 府

10、最 高 药 政 部 门 批 准 的 临 床 应 用 指 征 有 15种 疾 病 ， 包 括 ： 白 血 病 、 尖 锐 湿 疣 、 与 AIDS相 关 的 Kaposis肉 瘤 、 慢 性 髓 性 白 血 病 、 非 何 杰 金 氏 病 、 多 发 性 骨 髓 瘤 、 皮 肤 T细 胞 淋 巴 瘤 、 恶 性 黑 色 素 瘤 、 肾 细 胞 癌 、 类 癌 瘤 、 宫 颈 上 皮 癌 、 乳 头 状 瘤 、 慢 性 肉 芽 肿 、 慢 性 乙 型 肝 炎 及 慢 性 丙 型 肝 炎 ； 暂 未 获 准 的 有 21种 疾 病 。 1.2 探 明 了 IFN 的 部 分 疗 效 程 度 ，此 外

11、， 还 探 明 了 IFN(主 要 是 IFN ） 对 病 毒 性 肝 炎 的 部 分 疗 效 程 度 (即 长 期 治 愈 率 )： 慢 性 乙 型 肝 炎 为 25 40 ， 慢 性 丙 型 肝 炎 为 25 50 ， 慢 性 丁 型 肝 炎 为 50 。 一 般 认 为 ， 这 是 迄 今 对 慢 性 肝 炎 唯 一 有 效 的 治 疗 手 段 。 （三）肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)：可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。分类：TNF ：活化的单核巨噬细胞产生 亦称恶液质素TNF：活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。两种TNF的分子量为51kD， 结构为同

12、源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性TNF的生物学活性1 杀瘤、抑瘤作用（1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞（2）激活NK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用（3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死 2 免疫调节作用 （1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等 （2）增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应 （3）增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性TNF的生物学活性3 促进炎症反应（1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、 IL-8等炎症分子和趋化因子（3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能4 抗病毒作用

13、（1）类似于IFN的作用（2）直接杀伤病毒感染细胞 5 致热作用 内热性热源质 (1)直接作用于下丘脑体温调节中枢（2）刺激巨噬细胞释放IL-16 引发恶液质 由TNF引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱 表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血 1975年 发 现 ， 现 知 有 TNF 和 TNF 两 种 。 前 者 由 单 核 细 胞 产 生 ， 后 者 由 活 化 的 T淋 巴 细 胞 产 生 (又 称 淋 巴 毒 素 )。 两 者 (TNF / )的 生 物 学 活 性 基 本 相 似 。 引 人 注 意 的 是 ， TNFs对 肿 瘤 细 胞 (非 正 常 细 胞 )有 细 胞

14、 毒 作 用 ?即 可 引 起 肿 瘤 坏 死 。 由 于 有 了 重 组 纯 化 的 TNFs， 许 多 基 础 和 临 床 问 题 ， 都 得 到 了 较 详 尽 地 研 究 。 评述： 两 种 TNF的 生 物 学 活 性 ， 除 可 杀 伤 肿 瘤 细 胞 外 ， 还 可 调 节 免 疫 ， 参 与 炎 症 和 发 热 反 应 及 引 起 内 毒 素 休 克 。 此 外 ， TNF 还 可 引 起 恶 液 质 ，故 又 称 其 为 恶 液 素 (cachectin)。 由 于 以 上 诸 多 原 因 ， TNF在 肿 瘤 治 疗 中 的 作 用 仍 未 得 到 充 分 肯 定 。 但

15、近 年 来 还 仍 在 不 断 的 尝 试 ， 例 如 ： TNF 的 临 床 试 治 ： 由 于 其 毒 副 作 用 太 大 ， 故 全 身 性 试 验 已 中 止 。 现 国 内 外 都 在 进 行 局 部 给 药 试 验 。 TFN 基 因 的 治 疗 试 验 ： 目 的 基 因 为 TNF 基 因 ， 载 体 为 重 组 逆 转录 病 毒 (retrovirus)， 靶 对 象 为 晚 期 肿 瘤 患 者 ， 导 入 方 式 是 将 肿 瘤 疫 苗 注 入 患 者 的 瘤 体 内 。 TNF受 体 融 合 蛋 白 的 临 床 试 验 ： 适 应 症 为 休 克 类 风 湿 关 节 炎

16、及 多 发 性 硬 化 症 ， 已 完 成 / 期 临 床 试 验 。 分类粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF, G-CSF)巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，MCSF)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF, GM-CSF)红细胞生成素（erythropoietin, EPO)干细胞生成因子（stem cell factor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF)（四）集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF):集落刺激因子的作用 根 据 不 同 CK刺 激 造 血 干 细

17、胞 或 不 同分 化 阶 段 的 造 血 干 细 胞 ， 在 半 固 体 培 基 中 形 成 不 同 的 细 胞 集 落 ， 分 别 命 名 为 GCSF、 M CSF、 GM CSF、 multi CSF及 干 细 胞 因 子 (SCF)和 红 细 胞 生 成 素 (EPO)。 不 同 的 CSF不 仅 可 刺 激 不 同 发 育 阶 段 的 造 血 干 细 胞 和 祖 血 细 胞 的 增 殖 与 分 化 ， 还 可 增 强 成 熟 细 胞 的 功 能 。 临 床 试 验 证 实 ， GCSF和 GMCSF对 自 身 骨 髓 移 殖 及 放 /化 疗 所 致 白 细 胞 减 少 ， 以 及

18、对 白 血 病 、 AIDS和 再 障 等 均 有 一 定 的 疗 效 。 EPO对 慢 性 肾 衰 所 致 贫 血 ， 化 疗 所 致 贫 血 ， 失 血 后 的 贫 血 和 癌 症 化 疗 等 也 有 一 定 的 疗 效 。 评述：(五）生长因子(Growth factor)具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子分类：转化生长因子（transforming growth factor-,TGF)表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF)血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)成纤维细胞生长因子（fib

19、roblast growth factor, FGF)神经生长因子(nerve growth factor, NGF)血小板衍生的生长因子（platelet derived growth factor, PDGF) 肝细胞生长因子（hepatic growth factor, HGF)转化生长因子 为同源二聚体，MW25kD产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞生物学活性：（1）对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T细胞和B细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞的生长无抑制作用（2）抑制IL-2诱导的T、B细胞活化。（3）抑制巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞和Tc细胞的杀伤活性4）促进间质细胞增殖，对成纤维

20、细胞、成骨细胞和平滑肌细胞等促分裂作用（5）对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，促进伤口愈合。（6）促进细胞外基质如 胶原蛋白和纤粘连蛋白的生成，在细胞形态维持和增殖、分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复 GFs是 一 个 很 大 的 家 族 ， 其 成 员 主 要 有 表 皮 生 长 因 子 (EGF)、 神 经 生 长 因 子 (NGF)、 转 化 生 长 因 子 (TGF)、 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 (FGF)、 胰 岛 素 样 生 长 因 子 (IGF)、 血 小 板 源 性 生 长 因 子 (PDGF)和 肝 细 胞 生 长 因 子 (HGF)等 。 GFs在

21、基 础 和 临 床 方 面 一 直 受 到 国 际 上 的 很 大 重 视 ， 研 究 进 展 也 很 快 。 早 在 80年 代 ， 就 有 两 位 科 学 家 因 在 研 究 NGF和 EGF方 面 获 得 重 大 贡 献 而 荣 获 诺 贝 尔 医 学 奖 。 一 位 是 美 国 的 生 物 化 学 家 Stanley Cohen； 另 一 位 是 意 大 利 的 细 胞 生 物 学 家 Rita Levi Montalcini(女 )。 他 (她 )们 的 研 究 对 了 解 多 种 疾 病 ， 如 ： 发 育 畸 形 、 老 年 性 痴 呆 、 长 期 创 伤 不 愈 和 肿 瘤 (

22、生 长 因 子 与 原 癌 基 因 )等 的 发 病 机 理 起 了 划 时 代 的 作 用 。 评述： 在 临 床 方 面 ， 用 于 促 进 创 伤 愈 合 的 GFs， 主 要 有 ： EGF， aFGF， bFGF， IGF1， PDGF和 TGF等 ； 用 于 促 进 12指 肠 、 胃 窦 、 胃 幽 门 沟 溃 疡 愈 合 的 主 要 有 ： TGF580(bFGF突 变 体 )等 ； 用 于 促 进 慢 性 创 伤 愈 合 的 主 要 有 ： bFGF， aFGF， TGF ， TGF 和 PDGF等 。 以 上 疾 病 经 过 应 用 适 当 剂 量 的GFs和 一 定 的

23、疗 程 后 ， 大 部 分 均 可 愈 合 。 (六） 趋化因子(Chemokine): 一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。 根据蛋白质的一级结构进行分类： CXC （）趋化因子； CC （）趋化因子； C （）趋化因子； CX3C （）趋化因子。C为半胱氨酸,X为任意氨基酸 趋化因子作为一类独立的细胞因子，是在1992年第 3次国际趋化因子大会上提出的 。何谓趋化因子?指白细胞分泌的一类相对分子量为 8 10kD,具有趋化作用的细胞因子。这类细胞 因子对中性粒细胞 、单核细胞 、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞等，具有很强大的趋化和激活作用，因此 ，

24、这类细胞因子在机体的抗感染中具有重要的作用 。 评述： 趋化因子按 其蛋白质 序列中的 前两 个 半 胱 氨 酸 的 排 列 分 成 两 个 家 族 ： CXC家 族 ( 家 族 )： 其特 点 是 ， 两 个 半 胱 氨 酸 之 间 被 一 个 其 它 的 氨 基 酸 隔 开 ， 以 IL 8和 C5a为 代 表 ，主要作用于嗜中性粒细 胞 ，基因 定 位于4号 染色体 (人 )。 CC家 族 ( 家 族 )：其 特 点 是 ，两个 半胱氨 酸 相 邻 ，包 括 ： MIP1 ， MIP1 ， Rantes和 Mcp1、2等 ，主 要 趋 化 单 核 细 胞 。最 近美 国 人 基 因 组

25、(Human Genome Science)研 究 发 现 ，有 12种 新 型 趋 化 因 子 基 因 ， 其 中 11种 属 家 族 ， 1种 属 家 族 。四 细胞因子的共同特性（一）理化特性和分泌特点分泌型小分子糖蛋白（MW60kD), 单链或双链，TNF三聚体具有旁分泌（paracrine)和自分泌（autocrine)效应，内分泌：IL-1和Multi-CSF自分泌 autocrine内分泌 endocrine血液循环远距离作用旁分泌 paracrine作用于比邻细胞作用于分泌细胞自身细胞因子分泌的方式（二）细胞因子来源和产生特点1 细胞因子产生具有多源性（1）活化的免疫细胞（2）

26、基质细胞， 血管内皮细胞，上皮细胞等（3）某些肿瘤细胞，骨髓瘤细胞2 细胞因子产生具有多向性（1）一种细胞可分泌多种细胞因子（2）几种不同的细胞可产生一种或几种相同的细胞因子（3）一种细胞因子可以作用于不同的细胞 细胞因子的产生 正常细胞 如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮 细胞、内皮细胞等。IL-1、IL-6、IL-12 和 IL-18、TNF与TNF受体超家族主要由巨噬细胞产生的细胞因子（三）细胞因子的作用特点1 发挥效应具有非特异性，无抗原特异性和MHC限制性2 通过与其受体结合而发挥效应，量微而作用强3 发挥效应的多效性4 发挥效应的重叠性5发挥效应的拮

27、抗性、协同性、增强性和网络性5具有双重作用：（1）有利：免疫调节、促进造血、抗感染，抗肿瘤（2）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤肥大细胞胸腺细胞BIL-4 多效性pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B细胞IL-4IFN-g 拮抗性antagonism 重叠性redundancy协同性synergy均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导IgE类别转换IFN-g 阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-g BBB多相性网络性效应五 细胞因子的主要生物学作用1 抗感染和抗肿瘤2 免疫调节作用3 刺激造血细胞增殖分化4 参与和调节炎症反应