免疫细胞与自身免疫病2课件

1、免疫细胞与自身免疫病北京协和医院赵丽丹免疫系统固有免疫适应性免疫免疫系统的构成T细胞PAMP/PRRsB细胞物理屏障、滤过树突状细胞DCNK细胞吞噬细胞其他：NKT/TB1CTL抗体抗菌肽补体激活吞噬作用溶菌酶cytokine激活补体调理吞噬ADCC穿孔素颗粒酶高效、特异、自身MHC限制Fas诱导凋亡自身免疫病 免疫系统识别“自我”和“非我”免疫耐受免疫应答病原清除移植排斥自身反应性T/B细胞自身抗体免疫稳态对自身组分的持续免疫攻击自身免疫病可检出自身抗体损伤和功能障碍迁延、反复发作转归与自身免疫反应强度相关免疫抑制机制的缺陷免疫抑制机制增强移植耐受肿瘤发生DC dentrtic cell专职

2、的APC（摄取加工、呈递Ag）诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）成熟DC高表达MHC-II和共刺激分子B7、CD40，能够刺激初始T细胞活化和增殖递呈抗原供B细胞识别，通过体细胞突变发生亲和力成熟。DC固有免疫和适应性免疫的桥梁DC in rheumatic diseaseRA的滑膜组织和滑液中含有丰富DC，在局部细胞因子环境中发生表型和功能分化成熟，促进滑膜炎症反应和T细胞免疫应答。DC的状态可影响免疫激活和免疫抑制的平衡 tolerogenic DC vs immunogenic DC Immature DC mature DC T细

3、胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择Auto-reactive T cellTreg subsetsDevelopment of Treghow Treg suppress immune responseTh17- IL-17 secreting T cellsTh17 in rheumatic diseaseIL-17可作用于成骨细胞诱导其表达RANKL，RANKL与表达于破骨细胞前体的RANK结合促进后者分化为破骨细胞，参与RA的骨和软骨破坏。CD4IL-17HC SLEB细胞在风湿病中的免疫效应活化的B细胞1 抗原呈递,提供共刺激信号，活化T细胞；2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏

4、反应；3 调节其他免疫细胞如DC4 产生的致炎性细胞因子： TNF-（肿瘤坏死因子） IL-6（白介素-6） Lymphotoxin（淋巴毒素） IFN-（ -干扰素）Anti-DNAAnti-SSA RA滑膜中的B淋巴细胞RA关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴细胞浸润，甚至可形成生发中心，其中的B细胞可分化为浆细胞并产生RF。B细胞在类风湿关节炎发病机制的作用 环节B细胞在SLE发病机制中的作用Summary of abnormal immune responses and immunoregulation in SLET、B细胞是自身免疫病的靶细胞CTLA4-IgAnti-CD20不同发育阶

5、段B细胞的影响Anti-CD20的作用机制CD20的表达不调变（modulate），与抗体结合后不内化（internalize）血循环中未发现游离的CD20分子。 DANCERBAFF：a novel member of TNF ligand family 1999年 *BAFF (B cell Activation Factor from the TNF Family) *BLyS (B Lymphocyte Stimulator) *TALL-1(TNF and Apoptosis Ligand-related Leukocyte- expressed Ligand 1) *THANK (

6、 a TNF Homologue that Activates apoptosis，NF-B and c-Jun NH2-terminal Kinase ) *TNSF13B ( TNF-superfamily member 13B ) *zTNF4*BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth. J Exp Med 1999.*TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitog

7、ens. J Leukoc Biol 1999.*Identification and characterization of a novel cytokine, THANK, a TNF homologue that activates apoptosis, nuclear factor-kappaB and c-Jun NH2-terminal kinase. J Biol Chem 1999.*BLyS: member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator. Science 1999.BAFF与其受

8、体 BCMA: B cell maturation antigen BAFF-R: BAFF receptor, BR3 TACI: transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactorDavid L. Vaux Clin Invest. 2002, 109:1718.Functions of BAFF：调控B细胞成熟:B细胞向T2期分化和/或T2期B细胞存活必需的信号促进Ig类别转换辅助T细胞活化参与自身免疫: 过表达时可使T2期自身反应性B细胞逃逸阴性选择，导致多种自身免疫现象。Rol

9、e of BAFF in SLE mice model BAFF转基因小鼠B细胞增生、高丙球血症、循环免疫复合物、高滴度抗dsDNA自身抗体、蛋白尿和免疫复合物在肾脏沉积等狼疮样表现；狼疮鼠模型MRL/Mp-lpr/lpr和NZB/W F1中，发病时血清BAFF水平增高，与肾脏损害相关。control BAFF Tg BAFF Tg controlJ Exp Me, 1999, 190(11): 16971710；Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97:3370-3375；Nature 2000, 404:995-999.BAFF antagonist in lupus

10、 mice modelBR3-Fc treatedImmunity, 2002,17(4):515-524；J Clin Invest，2006,116(3):724-734；controlBackground人类CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治疗Antagonist of BAFF in RA patientsPhase 1：LymphoStat-B in SLE Patients综述汇报CTLA4-Ig融合蛋白是第一种抑制协同刺激信号的生物制剂Abatacept (CTLA4-Ig融合蛋白)Abatacept (CTLA4-Ig) 对RA的治疗作用ATTAIN试验：Abatacept Trial in the Treatment of Anti-TNF Inadequate (RA) RespondersAbatacept (CTLA4-Ig) in SLE RituximabAbatacep