(免疫学教学课件)细胞因子

1、细胞因子细胞因子cytokine5cytokine5 概 念 细胞因子（cytokine,CK):是由多种细胞分泌、具有广泛生物学活性的小分子蛋白的物质总称. 概 念 细胞因子(免疫学教学课件)细胞因子(免疫学教学课件)细胞因子 细胞因子是当今免疫学、遗传学、细胞学和分子生物学研究最活跃的领域之一。 1961年，Bloom、Bennet和David研究型超敏反应时发现：淋巴细胞活化后分泌一种不同于Ig的可溶性分子。 1962年，George Vaughan首次发现：免疫动物的M ，在特异性抗原和免疫动物的淋巴细胞存在时，抑制M的移动。 1966年， David、 Bloom和Bennet证实：

2、抗原刺激淋巴细胞活化，分泌MIF。 1969年，Dumonde将之称为LKs;单核M分泌的称为MKs。 1977年，Chohen将LKs和MKs统称为CK。 细胞因子是当今免疫学、遗传学、细胞学和70年代，由于细胞因子含量极微，研究进展缓慢。80年代，DNA重组技术和单克隆抗体技术的应用，大量细胞因子被发现和克隆。90年代后，细胞因子克隆速度减慢。70年代，由于细胞因子含量极微，研究进展缓慢。第一节、细胞因子的共同特性第一节、细胞因子的共同特性1、正常静止状态的细胞，必须经抗原和丝裂原刺激活化后，才能合成分泌CK，刺激消失，合成分泌停止并被迅速降解。1、正常静止状态的细胞，必须经抗原和丝裂原刺

3、激活化后，才能合 2、理化特性绝大多数细胞因子均为低分子量（1530KD）的分泌型糖蛋白，一般由100个左右的氨基酸组成。多数细胞因子以单体形式存在，只有少数细胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF、TGF-等以双体形式存在。 2、理化特性绝大多数细胞因子均为低分子量（1530 3、作用的局部性和内分泌性自分泌：某种细胞因子主要作用于产生细胞本身。旁分泌：某种细胞因子主要作用于产生细胞临近的细胞。内分泌：某些细胞因子高剂量时可以作用于全身远处的靶细胞。 3、作用的局部性和内分泌性自分泌：某种细胞因子主要作用于靶细胞生物活性诱导物刺激附近细胞远处的细胞靶细胞生物活性诱导物刺激附近细胞远处的细胞

4、(免疫学教学课件)细胞因子4、作用的高效性细胞因子与其受体高亲和力结合，使细胞因子的生物学作用具有高效性。在体内pM水平即可显示明显的生物学效应。例如：1pg的干扰素能保护100万个细胞抵御1000万病毒颗粒的感染4、作用的高效性细胞因子与其受体高亲和力结合，使细胞因子的生 5、作用的短暂性通常情况下。细胞因子并非储存在细胞内，而是接受特定刺激后，激活细胞因子基因，转录翻译合成蛋白产物并即刻分泌至细胞外，细胞因子的半衰期十分短暂。转录出的mRNA在短期工作后即被降解。因此，临床上应用细胞因子治疗疾病需持续大剂量给药，从而产生毒副作用。 5、作用的短暂性通常情况下。细胞因子并非储存在细胞内，6、

5、作用的复杂性各种细胞因子在体内形成极为复杂的相互影响、相互制约的关系，并以网络的形式发挥作用。网络性具体表现在：同一种细胞因子可由多种细胞产生，如IL-1可由单核/巨噬细胞、B细胞、NK-细胞、内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞产生；一种细胞可产生多种细胞因子，如活化的的T-C可产生IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、 IFN-r、TGF-、GM-CSF等。多效应：一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用产生多种不同的生物学效应。6、作用的复杂性各种细胞因子在体内形成极为复杂的相互影响、重叠性：几种不同的细胞因子可对同一种靶细胞发挥作用，产生相同或相似的生物学作用。如 IL-2、IL-4和IL-

6、9都能维持和促进T-C的增殖等。拮抗效应:一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的生物学作用。协同效应：一种细胞因子可以增强另一种细胞因子的某种生物学作用。重叠性：几种不同的细胞因子可对同一种靶细胞发挥作用，产生相多效性重叠性协同拮抗干细胞增殖激活分化级联放大活化多效性重叠性协同拮抗干细胞增殖激活分化级联放大活化多效性重叠性协同性拮抗性抑制增殖增强类分子表达抑制活化多效性重叠性协同性拮抗性抑制增殖增强类分子表达抑制活化 第二节 interleukin，IL 自20世纪80年代起，由于陆续发现的多数细胞因子均来源于白细胞，并参与白细胞间的相互作用，故将他们统称为白细胞介素。目前已经证实，白细胞以外的

7、其他某些细胞也产生IL，但仍沿用此名。目前已发现IL-1IL-22。 第二节 interleukin，IL白细胞介素的主要作用是：1.促使T和B细胞增殖和分化；2.增强NK细胞以及单核细胞的杀伤活性；3.刺激造血细胞参与炎症反应；4.诱导抗体的产生；5.促进血小板的生成等白细胞介素的主要作用是：1.促使T和B细胞增殖和分化；2.增 一、IL-11、产生细胞：多种，如：单核巨噬细胞（分泌最多），DC，L，NK，粒细胞，T，B见P93倒第三段。2、诱生因素：多，抗原，毒素，损伤，炎症TNF，IFN等。3、分子结构：蛋白质，有2个亚型： IL-1、和 IL-1。 一、IL-11、产生细胞：多种，如：

8、单核巨噬细胞（4、功能：T细胞活化；影响B细胞的2个发育阶段：一是诱导B细胞成熟；二是抗原活化B细胞时，与TH细胞因子共同促进B细胞增殖和抗体产生。对其他细胞的作用： M在IL-1刺激下能增加CK合成，如前列腺素， IL-6的合成； IL-1能维持M的杀瘤细胞能力；刺激NK杀瘤细胞能力。参与炎症反应： M，诱导肝脏合成急性期蛋白，恶液质，发热，作用中枢神经，引起嗜睡、厌食、尿毒症等。4、功能：二、IL-21、产生细胞：活化的T细胞。主要是活化的TH。2、诱生因素：抗原或丝裂原。3、分子：糖蛋白，分子量1.5104 ，含3个半胱氨酸，其中58和105位的半胱氨酸的二硫键对保持其生物活性是必不可少

9、的。二、IL-21、产生细胞：活化的T细胞。主要是活化的TH。4、功能：T细胞生长因子，在体外也可维持T细胞生长；在体外能增加CTL增殖；诱导活化的T细胞分泌干扰素等细胞因子；通过诱导干扰素分泌促进NK细胞活化，增强杀伤活性，如抗病毒和抗肿瘤作用；活化的B细胞也能表达IL-2R，使B细胞增殖；活化M，增强杀伤活性；半衰期短，322分。4、功能： Immunological effects of cytokines炎症微生物分化激活 Immunological effects of cyto活化并增强融细胞活性活化并增强融细胞活性 三、IL-41、产生细胞：主要由活化的TH产生；2、诱生因素：抗

10、原、抗CD3单抗、抗TCR单抗、丝裂原；3、分子：129个氨基酸组成，分子量1.5104 ； 三、IL-41、产生细胞：主要由活化的TH产4、功能：见P96-97B细胞生长因子，使静止的B细胞体积增大；诱导胸腺细胞增殖，对成熟T细胞也有促增殖作用；增强M表达类分子；肥大细胞生长因子，刺激肥大细胞增殖；与IL-2共同刺激TIL，增强杀瘤活性；抑制淋巴细胞程序性死亡。其他白细胞介素阅读4、功能：见P96-97其他白细胞介素阅读Ig类型转换为抑制巨噬细胞活化增大发育为幼稚TIg类型转换为抑制巨噬细胞活化增大发育为幼稚T(免疫学教学课件)细胞因子第三节 干扰素是最早发现的细胞因子， 由微生物或其他干扰

11、素诱生剂刺激细胞产生，能干扰病毒感染和复制。分类：分为I、II型。I型为IFN、，主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生。II型为IFN，主要由活化的T细胞、NK细胞产生。IFN具有抗病毒、抑制细胞增殖、激活巨噬细胞、抗肿瘤等生物学作用。第三节 干扰素干扰素抗病毒的功能干扰素受体病毒感染细胞邻近细胞抗病毒多肽干扰素抗病毒的功能干扰素受体病毒感染细胞邻近细胞抗病毒多肽第四节 TNF1、来源：活化的M产生。2、诱生剂：LPS是较强的诱生剂；肿瘤促进剂PMA（14酰佛波乙酸酯）；胞壁酰二肽；多种病毒。3、分类： TNF、 TNF 。4、生物活性：见P103 1-6第四节 TNF1、来源：活

12、化的M产生。第五节 CSF概念：是一组在体内外均能强烈刺激骨髓造血干细胞增殖、分化的克隆刺激因子。种类：4种，见P104第五节 CSF概念：是一组在体内外均能强烈刺激骨髓造血干骨髓干细胞多能干细胞骨髓干细胞多能干细胞(免疫学教学课件)细胞因子血小板生成素血小板生成素(免疫学教学课件)细胞因子第六节 生长转化因子少有的负调节因子之一。来源：几乎一切组织细胞。功能：见P106 1-6第六节 生长转化因子少有的负调节因子之一。第七节 细胞因子网络细胞因子网络的特点：见P108-110第七节 细胞因子网络细胞因子网络的特点：见P108-110成纤维细胞内皮细胞转化生长因子嗜酸性粒细胞静止炎症反应干细胞

13、成纤维细胞内皮细胞转化生长因子嗜酸性粒细胞静止炎症反应干细胞第八节 细胞因子的受体细胞因子作用的发挥依赖于细胞表面的受体。细胞因子和相应受体结合可以传导细胞信号，使细胞活化、增殖。细胞因子受体主要表达于细胞表面，但某些情况下，如强免疫原性物质刺激，许多种类的细胞因子受体可以从膜表面脱落，成为可溶性分子。可与膜型受体竞争，从而负向调节相应细胞因子的生物学作用。第八节 细胞因子的受体细胞因子作用的发挥依赖于细胞表面的受（一）细胞因子受体的分类（二）细胞因子受体的共用亚单位（三）可溶性细胞因子受体（一）细胞因子受体的分类（二）细胞因子受体的共用亚单位（一）细胞因子受体的分类 细胞因子受体根据其胞外结

14、构及氨基酸序列的相似性分为5个家族。 1、免疫球蛋白超家族受体； 2、I型细胞因子受体； 3、II型细胞因子受体； 4、III型细胞因子受体； 5、趋化因子受体。（一）细胞因子受体的分类 细胞因子受体根据其胞外结(免疫学教学课件)细胞因子1、免疫球蛋白超家族受体；此类受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白Ig样结构域。IL-1、IL-6、M-CSF、SCF、PDGF、FGF受体属此类。1、免疫球蛋白超家族受体；此类受体的细胞膜外区有一个或多个免2、I型细胞因子受体其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序（W代表色氨酸，S代表丝氨酸，X代表任何一种氨基酸）。IL-17、IL-9、IL

15、-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF受体属于此类。2、I型细胞因子受体其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和W(免疫学教学课件)细胞因子3、II型细胞因子受体此类受体是IFN受体，其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。3、II型细胞因子受体此类受体是IFN受体，其胞膜外区有四个(免疫学教学课件)细胞因子4、III型细胞因子受体此类受体又称肿瘤坏死因子受体，富含半胱氨酸基序。4、III型细胞因子受体此类受体又称肿瘤坏死因子受体，富含半(免疫学教学课件)细胞因子5、趋化因子受体此家族的受体是G-蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的受体结合后，经偶联G-蛋白而发挥生物

16、效应。5、趋化因子受体此家族的受体是G-蛋白偶联受体，由7个疏水性MCPMCP（二）细胞因子受体的共用亚单位I型和II型细胞因子受体家族的多数成员由2个或2个以上的亚单位组成，其中一个为信号传递亚单位，另一个为细胞因子特异性结合亚单位。信号传递亚单位常为多种细胞因子的共用亚单位参与信号传导。如IL-2受体的 链为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15受体的共用链；IL-3受体的 链为IL-5、GM-CSF受体的共用链。共用亚单位使细胞因子的效应具有重叠性。如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9共用链，均可促进T细胞增殖，从而彼此间可显示代偿作用。（二）细胞因子受体的共用亚单位I型和II型细胞因子受体家族的(免疫学教学课件)细胞因子(免疫学教学课件)细胞因子(免疫学教学课件)细胞因子(免疫学教学课件)细胞因子(免疫学教学课件)细胞因子(免疫学教学课件)细胞因子(免疫学教学课件)细胞因子（三）可溶性细胞因子受体大部分细胞因子 受体除与细胞膜结合形式存在外，还存在着分泌游离形式即可溶性细胞因子受体。可与相应的膜受体竞争配体而起抑制作用（三）可溶性细胞因子受体大部分细胞因子 受体除与细胞膜结合形(免疫学教学课件)细胞因子Suppression proliferati