863标书-新型生物技术药物和疫苗的研究

1、国家高技术争辩进展打算863 打算课题申请书领域名称：生物和现代农业技术主题重大专项名称：生物工程技术所属专题名称：型生物技术药物和疫苗的争辩课题名称： 抗肿瘤反义核酸药物“癌泰得”的临床前争辩申 请 人： 申请人单位：通讯地址：邮编：联系 ： ：电子邮箱：中华人民共和国科学技术部二年 九 月 二十 日 1填 写 要 求一、请严格按表中要求填写各项；二、对于第一局部中的多项选择栏目，承受在所选项编号上划勾的方式确定；三、申请书文本中外文名词第一次消灭时，要写清全称和缩写，再消灭同一词时可以使用缩写；A4打印填入,对于篇幅不够的栏目可自行加页；五、专利查结论及其他附件需与本申请书装订成一册,一并

2、报送；六、表中单位性质、所在地区和所属部门代码请查阅863 打算网站3打算课题信息有关代码比照表。一、 根本信息姓名课题性别诞生年月状况课题名称01.争辩生02.大本03.大专 04.大专以下职称03.初级职称 04.无职称 申请单位性质事业型争辩单位代码单位省、自治区、直辖市、打算单列市所属部门国务院各部、委、局及其机构参与单位总数2其它 单位单位名称参与形式 1.合作 2.协作单位性质同上应用根底争辩 02.应用技术开发 03.试验进展 04.软科学成果提 01.制造专利 02或农业品种 03.装置 04.材料 05.或供形式 方法、模式06.计算机软件 070809.其它总经费概算800

3、.00 万元拟申请863打算资助万元400.00 万元其他经费来源万元请将供给经费方出据的同意供给经科技部其他科技打算资助地方政府匹配银行贷款费的证明，作为其自有资金其它资金合计(风险投资)400.00 万元800.00 万元估量完成年限12申报日期.10.位单在所务织实施试验或长组务织实施试验的任、副组的任、担长及担分组计分及题临设及题临课：务课：成员组长：副组长职中题课在成员组长：副组长谱质剂 物成制合及酸艺核工义化反纯立建撰、写立建撰HP的法资C验验料HP的法资究方实试验究方验研准定学学试验研准定试学标测力理床试学标测致效量性动毒临致效量性三药质活代般报三药质活药一申作 工 年题人课 本

4、 间为学业物生肿药药肿药药药药药生分研研士研研研研士研研研研副副博助助助副博助助助副学理毒理析分物学化物析分物析分物学理药学理药学理药学理药0学化物0学物生子/ 称职月年员生人出究研要3主组题 6名姓11序号 12345678911课题组长、副组长资格状况(从事过的主要争辩任务及所负责任和作用，争辩成果和获制造专利状况，在国内外主要刊物上发表论文状况。)课题组长: 肿瘤生物学专业，副争辩员 RNA 检测。1997 年开头进展端粒酶与肿瘤基因调控关系、反义寡核苷酸及合成药物抑制端粒酶活性等争辩2022 17 届国际癌症大会上RNA 反义核酸的论文。曾先后两次在德国从事反义寡核苷酸抑制端粒酶活性的

5、争辩工作。从事过的主要争辩任务及所负责任和作用:，国家自然科学基金题1994, 课题负责人。国家自然科学基金题(1997)，课题负责人。，国家自然科学基金题 (4)1997，课题负责人。(5)省医药卫生优秀青年人才基金题(2022)，课题负责人。争辩成果和制造专利:1994大学优秀青年科技工作者(1995国内外刊物发表文章:副组长:，药理毒理学专业，副争辩员1994理学和药代动力学争辩。从事过的主要争辩任务及所负责任和作用:(1) 国家863工程参与其中临床前评价工作。 家自然科学基金题负责其中临床前安全评价和筛选工作。840负责一项分题“高通量抗辐射药物(5)课题负责人。争辩成果和制造专利:

6、(国内外刊物发表文章:(1)二、 课题状况三、1主要争辩内容、拟解决的技术难点，以及预期到达的目标、主要技术指标和水平主要争辩内容亚单位hEST2的反义寡核苷酸抗肿瘤争辩。通过设计、合成、修饰和筛选得到一泰得”。本课题目的在于对“癌泰得”临床前争辩中的中试生产、药理毒理学等进展争辩，从而开发出国内第一个具有抗肿瘤活性的型反义类药物。“癌泰得”的药学争辩中试争辩：生产工艺争辩产品质量, 三批中试产品制造，检定规程，制剂，初步稳定性试验药学其它：序列测定，生产用原料质控，标准品制备和检定，处方确定“癌泰得”的临床前药理学和毒理学争辩药理学争辩：主要药效学，一般药理学试验，药代动力学试验毒理学争辩：

7、单次给药和重复给药毒性试验，特别毒理和免疫毒性试验“癌泰得”申报临床试验三批中试产品送检撰写申报临床试验的文件并申报拟解决的关键技术难点中试生产的规模。目前我们已有克级的 DNA 合成仪，临床试验时要求达公斤级DNAOligoProcessSystem，届时将由合作的公司购置。敏度能否到达要求。预期到达的目标按I类生物制品要求完成临床前全部工作并获得临床试验的批文。主要技术指标和水平10克/500g-1000g/天平均缩合率大98.5%9580%以上。满足临床前争辩的要求。40%-70。3-5个半衰期1 个碱基的代谢产物。8毒理学试验中，端粒酶的反义寡核苷酸的安全剂量应高于药效学有效剂量，毒1

8、0 倍以上。 112预期可获得的制造专利等学问产权状况2预期可获得的制造专利等学问产权状况获利制造专利12项。有关的技术领域的国内外专利申请和授权状况附有关专利查结论国内外进呈现状与趋势及国内现有技术根底:反义药物可在基因水平特异性阻断特定基因的表达，因此被认为是一种很有期望的高选择性和高效率的潜在疾病治疗药物。随着功能基因组学的深入争辩，将会有越来越多的疾病相关基因及药物作用靶标被觉察。反义核酸作为以基由于药靶的一代药物将发挥更大优势。目前利用反义核酸作为药物和基因功能争辩的文献呈爆发式增加的趋势。目前已有一种反义核酸在美国上市，另有 16 种反义核酸药物在进展临床有待于在靶标的选择和合成规

9、模等方面取得重大突破。随着人类基因组打算的深入， 反义核酸作为基由于靶的一代药物将会发挥其更大的优势。端粒(telomere)是真核细胞染色体末端一段重复 DNA 序列，其功能是保持染色端粒酶是由一条单链 RNA(hTR)和一些蛋白质亚单位组成的核糖核蛋白复合物。争辩结果说明，恶性肿瘤端粒酶阳性率为 85-90%；正常组织除胚细胞和造血细胞外，无端粒酶活性，癌旁组织端粒酶阳性率为 6%；良性瘤和癌前病变组织端粒酶阳性率为14%。这说明端粒酶在癌细胞的形成和增殖中起着重要的作用。端粒酶作为恶性肿瘤标志物愈来愈被人们所承受。争辩说明端粒酶的抑制可引起肿瘤细胞凋亡或诱导其分化, 抑制端粒酶的活性有可

10、能抑制癌细胞的生长，从而到达治疗癌症的目的。因而端粒酶被认为是潜在的肿瘤治疗靶点。国外有人针对端粒酶 RNA 局部设计了一种锤头型核酶，在体外可以切割端粒酶(S-ASODN)和肽核酸(PNA)对恶性肿瘤细胞提取物中的端粒酶和细Feng 等构建了反义 hTR 表达载体，转染Hela 细胞，经过23-26Mata6代反义寡核苷酸TTAGGG抑制 Burkitt 淋巴细胞体外生长和接种裸鼠的肿瘤生长均取了较好的结果。与课题有关的技术领域的国内外专利申请及授权状况附有关专利查结论:有关端粒酶具有逆转录酶活性蛋白亚基及其反义药物的抗肿瘤争辩国内外均有专或技术路线、实施方案及其可行性和风险分析争辩方法:“

11、癌泰得”的中试争辩产品。HPLC中试产品生产和检定规程草案。三批中试产品的初步稳定性试验和制剂处方的争辩。三批中试品的送检。端粒酶反义寡核苷酸序列确实证：承受生物质谱法。“癌泰得”的临床前药理学和毒理学争辩主要药效学争辩：在体外进展抗瘤谱的筛选。再进展敏感瘤株的体外和体内裸鼠抗瘤试验。至少重复三次。严格设置阳性比照药。管系统和呼吸系统的影响。t1/2 和 CLs 等和代谢转化。承受固相提取法、毛细管凝胶电泳、荧光标记和质谱分析相结合方法检测。毒理学试验。观看单次给药和重复给药后在动物的潜在毒性和毒性靶器官。撰写申报“癌泰得”临床试验的资料，申报临床试验。可行性分析和风险分析:技术及条件的可行性

12、：课题组成员已把握反义寡核苷酸的合成、化学修饰、纯化完本钱课题的工作是可行的。LD50、药效学试验和承受荧光标记结合 CE 测定反义寡核苷酸的浓度等。结果说明，我们所设计和合成的“癌泰得”毒性小01g/k(HepG2)(GLC、脑胶质瘤(BT325)、胃癌(BGC823)及乳腺癌(MCF-7)细胞均有不同程度的抑制作用，具有明显的抗裸鼠移植性肿瘤生长作用。因此，估量通过对端粒酶反义寡核苷酸进展系统的临床前争辩最终能进入临床试验。风险分析：本课题的难点在于中试生产和临床前药代动力学方法学的争辩。反义DNA10g-500g/批合成规模的商业化仪器。由于承受自动化合成，因此能满足临床前的中试生产规模

13、要求。在药代动力学方法学争辩方面，有基因重组产品的药代动力学争辩的丰富阅历，近年我们对反义核酸的检测方法进展了探究，承受荧光标记方法，结合毛细管凝胶电泳法可到达定量检测的要求。因此要到达本课题目标的风险较小。、市场前景及风险推测, 经济效益和社会作用、影响分析等国内外应用或市场现状：目前已有 16 种反义寡核苷酸药物进入临床试验，包括针对感染性疾病、癌症及1FDA临床试验中取得了喜人的结果，进一步促进了反义技术的进展。但目前无针对端粒酶的反义药物进入临床试验。潜在用户及市场前景及风险推测：床试验。由于国外反义药物试验结果较好，间续有反义药物进入临床试验，反义药物渐渐受到国内外重视。我们争辩的针

14、对端粒酶的反义药物，药靶明确及特异，试验结果觉察具有较强的抗肿瘤活性。目前已有企业合作，愿共同出资开发这一药。效果较为抱负的抗肿瘤药物，尤其是对实体瘤和耐药肿瘤的有效的药物。因此，本课题最终成果应具有较好的市场前景。我们认为到达本课题目标的风险较小。经济效益和社会作用、影响分析等：肿瘤是目前威逼人类安康的最重要疾病之一，是人类安康和生命的头号杀手，发1025080 13和开发抗癌药物，特别是型抗癌药物有仅具有格外重要的社会效益，而且其经济5主要仪器设备说明用途工作根底：药学初步争辩已进展了三批小规模“癌泰得”的合成、纯化及质量把握方法的争辩。利用本室的 A98.50.5%。承受阴85.02.0

15、hEST212n-1的反义寡核苷酸的靶位RNA20条序列“癌泰得”抑瘤率达89.9%，申请了中国和国际专利。国内专利公开号CN1253179APCT/CN99/00173。临床前药理毒理学初步争辩“癌泰得”作用的序列特异性分析。通过合成正义、随机碱基组成一样 及错配的序列C0.20.4 的序列作用特异性。“癌泰得”抗瘤谱和作用时间的争辩。在体外观看到“癌泰得”对胃癌细胞3作用最强C05mol/L，对肝癌、肺癌和乳腺癌的作4“癌泰得”对裸鼠肝移植瘤抗癌活性的争辩。腹腔注射1012.5 mg/kg、25 mg/kg50mg/kg29.4%、 47.9%52.7%。静25mg/kg49.36.2、8

16、0以上。LD50为1173.9 mg/kg，LD501098.8mg/kg。供给的支撑条件人员: 具有多学科长期从事反义核酸、细胞生物学、药理学、药物分析及临床年轻人且在各自的争辩领域有肯定的工作阅历。已有的仪器设备: AKTA Oligopilot(Amersham-Pharmacia,14 万 USD)及390Z(ABD 公司，11.7 万 USD)大规模 DNA 合成仪 2 台，用于组合寡核苷司，13.0 万 USD)、单柱(ABD,2.0 万 USD)和双柱(ABD,3.0 万 USD)小规模DNA3制备和分析型高效液相色谱仪各 1 台(Waters,10.0 万 USD)，用于寡核苷酸的纯化和分析。毛细管电泳仪(Backman,MDQ，6 万 USD)，用于寡核苷酸质量分析。还有自动基因序列分析仪、 计数仪