万爽力心肌缺血代谢治疗

1、间质金属蛋白酶C反应蛋白 (肝)内皮细胞功能异常泡沫细胞脂纹中层病变粥瘤纤维斑块复合病变/破裂内皮损伤一氧化氮内皮素-1血管舒张脂质堆积粘附分子 (ICAM, VCAM)单核细胞粘附巨噬细胞摄取LDL炎症反应持续活跃的巨噬细胞/脂质堆积白细胞聚集细胞因子 (IL-6, TNFa, IFNg )氧化 LDL高半胱氨酸吸烟高龄高血糖高血压动脉粥样硬化的病理生理学 35-45岁 45-55 岁 55-65岁 65岁第一页，共三十四页。心血管疾病死亡位居首位 17,00万/年死于动脉粥样硬化疾病 占全球死亡总数的1/3，排名第一位 80分布在低中等收入国家 我国每年死于心血管病的人数达250万 每年新

2、发心肌梗死50万人，现患心肌梗死200万人 2020年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加50 ，达25,00万/年， 19,00万发生在发展中国家 北京地区男性急性冠心病事件发病率平均每年上升2.3%。Ref:中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会，慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南，中华心血管病杂志，2007:35(3):195-206第二页，共三十四页。Heart Disease and Stroke Statistics-2006 UpdateCirculation 2006; 113:85-151心血管疾病死亡的统计分析情况(%)53% 冠心病13% 其他0.4% 先天性 心血管疾

3、病4% 动脉疾病5% 高血压6% 充血性 心力衰竭18% 卒中0.4% 风湿热/风湿性心脏病第三页，共三十四页。血运重建（PTCA）后或药物治疗期间心绞痛的发生率Henderson AR, J Am Coll Cardiol. 2003;42( 7):1161-70P冠状动脉血管成型组M药物治疗组患者百分比随访1级2级3/4级基线第四页，共三十四页。Boden WE et al. N Engl J Med 2007; available at: .COURAGE: Cumulative event rates*OutcomePCI (%)Medical therapy (%)Hazard ra

4、tio 95% CIpDeath, MI1918.51.05 0.871.270.62Death, MI, stroke2019.51.050.871.270.62Death7.68.30.870.651.160.38Nonfatal MI13.212.31.130.891.430.33Stroke2.11.81.560.803.040.19Hospitalization for ACS12.411.81.070.841.370.56Revascularization (PCI or CABG)21.132.60.600.510.710.001*At a median of 4.6 years

5、第五页，共三十四页。COURAGE: Freedom from angina Boden WE et al. N Engl J Med 2007; available at: .Time point (y)PCI (%)Medical therapy (%)pBaseline1213NS1 66580.0013 72670.025 7472NS第六页，共三十四页。Cost of therapy Weintraub WS. American College of Cardiology 2007 Scientific Sessions. March 27, 2007.Time pointPCI (

6、$)Medical therapy ($) pBaseline777117510.00011 y10 05141530.00013 y19 60566610.0001第七页，共三十四页。中华医学会心血管病学分会2007年慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南1“心绞痛是冠心病的最常见表现 当体力或精神应激时，冠状动脉血流不能满足心肌代谢的需要，导致心肌缺血，而引起心绞痛发作”Ref: 1. 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会，慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南，中华心血管病杂志，2007;35(3):195-206.2. Guidelines Management of stable a

7、ngina pectoris, European Heart Journal (2006)27:1341-1381. 缺血性心脏病存在代谢异常和心功能不全，心电图异常以及心绞痛症状欧洲心脏病学会（ESC） 2006年稳定性心绞痛诊断与治疗指南2第八页，共三十四页。第九页，共三十四页。更显著改善心肌缺血研究设计：双盲、随机、多中心研究、观察2个月Ref.: Michaelies AP et al. Clin Drug Invest. 1997;13:8-14普萘洛尔万爽力(曲美他嗪)20mg tid + 普萘洛尔二硝酸异山梨酯 10mg tid + 普萘洛尔n=26n=23D-14 D0 D60

8、运动试验 运动试验 运动试验 40mg tid联合万爽力更优化冠心病治疗方案第十页，共三十四页。Ref.: Michaelies AP et al. Clin Drug Invest. 1997;13:8-14更显著改善心绞痛症状联合万爽力更优化冠心病治疗方案每周平均心绞痛发作次数第十一页，共三十四页。Ref.: Michaelies AP et al. Clin Drug Invest. 1997;13:8-14更显著改善心绞痛症状至ST段压低1mm时间(秒)联合万爽力更优化冠心病治疗方案第十二页，共三十四页。Cochrane荟萃分析万爽力对于稳定性心绞痛的作用 23 个研究 (1378 名

9、患者)常规治疗基础上加用万爽力或安慰剂 加用万爽力后每周心绞痛发作减少 40%(P0.001) 加用万爽力后每周硝酸甘油使用减少 40% (P0.0002)血液动力学药物联合万爽力治疗冠心病显著增加更多附加疗效Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2New Report第十三页，共三十四页。Cochrane 报告结论 “万爽力（曲美他嗪）不论单独使用或与传统的抗心绞痛药物联合使用，与安慰剂相比对稳定型心绞痛的治疗均是有效的”“很少有患者因副作用而中止研究”Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2New Re

10、port第十四页，共三十四页。背景： 与单纯的心肌缺血相比，缺血后再灌注会进一步加重心肌损伤的程度肌钙蛋白水平的升高与不可逆转的心肌损伤直接相关Heart研究目的： 研究设计： 评价经皮血管成形术（PCI）术前负荷剂量的服用万爽力对于手术诱导的心肌损害的保护作用266名需要接受PCI手术治疗的单支血管病变患者被随机分成两组，其中一组在术前30分钟负荷剂量的口服万爽力60mg，另一组则不用。分别测量术前及术后第6、12、18和24小时患者的肌钙蛋白水平。 急性口服负荷剂量万爽力对于PCI术后心肌再灌注损伤的保护研究 New Study第十五页，共三十四页。结果： 术前两组患者肌钙蛋白水平（cTn

11、l）无明显差异，但与对照组相比，PCI 术后万爽力组在各个测量时段均能显著降低患者肌钙蛋白水平（P0.001） PCI术后万爽力组肌钙蛋白（cTnl）释放总量显著低于对照组（P0.05）Heart万爽力组 n=136对照组 n=130急性口服负荷剂量万爽力对于PCI术后心肌再灌注损伤的保护研究 New Study第十六页，共三十四页。研 究 设 计研究为随机，双盲试验，试验期间用药剂量不变万爽力组(n27)接受万爽力20mg，tid，4周；安慰剂组(n=24)试验开始和4周后，所有受试者进行 心肺运动试验 桡动脉血管舒缩反应性研究 血液生化分析主要临床终点：万爽力是否能提高内皮依赖性舒张反应（

12、EDR)次要临床终点：万爽力对心肺储备功能和心血管性能指标的影响万爽力改善慢性心衰内皮功能障碍：抗氧化效应Belardinelli R, Solenghi M, Volpe L. Eur Hear J. 2007;28:11021108.New Study第十七页，共三十四页。对乙酰胆碱(Ach)的反应 接受万爽力治疗组，输注Ach后动脉直径显著增加；对照组则未观察到这种变化*P0.05安慰剂 %直径变化02468101214167.51530乙酰胆碱(g/min)万爽力 0246810121416%直径变化乙酰胆碱(g/min)7.51530*Belardinelli R, Solenghi

13、 M, Volpe L. Eur Hear J. 2007;28:11021108.New Study研 究 结 果第十八页，共三十四页。心肺运动试验( 与安慰组对照P0.01,四星期时的绝对变化) 万爽力 安慰剂 入组时 四周时 入组时 四周时 氧耗峰值(毫升/千克/分) 15.81.9 17.81.4 15.52.0 15.12.0AT氧耗量(毫升/千克/分) 10.91.6 13.81.7 10.31.9 10.42.0通气量(升/分) 52.518 69.115 51.119 52.619氧脉搏峰值(毫升/次) 9.91.5 12.11.5 9.51.6 9.21.6最大摄氧量与做功比

14、值 7.80.9 8.70.9 7.70.8 7.70.8(O2/W) (毫升/分/瓦) 做功峰值(瓦) 10822 12820 10421 10621静息心率(次/分) 73.211 70.49 72.410 76.112静息收缩压(mmHg) 13110 13110 1339 1339最大心率(次/分) 13421 14019 13620 13520最大收缩压(mmHg) 14418 16819 14520 14722 Belardinelli R, Solenghi M, Volpe L. Eur Hear J. 2007;28:11021108.New Study研 究 结 果第十九页

15、，共三十四页。万爽力降低缺血性心肌病患者 死亡率及住院率的临床研究Napoli PD et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.研究目的： 研究设计： 经过4年的长期治疗, 观察万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的效果。48个月随机开放对照试验，共入组61例严重的缺血性心肌病患者 (左室射血分数LVEF约为30%)，患者被随机分为常规治疗+万爽力组(n=30)和仅常规治疗组(n=31)。评估方法：患者在基线及每6个月时评估临床检查、超声心动图、6分钟行走试验及C反应蛋白。New Study第二十页，共三十四页。研究结果： 经过4年时间的

16、治疗，和对照组相比，万爽力能显著降低全因死亡率达56% (P0.0047)，同时显著减少因发生心力衰竭而导致的住院率达47%(P0.002) Napoli PD et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.万爽力降低缺血性心肌病患者 死亡率及住院率的临床研究 虚线为联合万爽力组 实线为对照组 累计生存率未住院患者比例时间（月）时间（月）New Study第二十一页，共三十四页。万爽力降低缺血性心肌病患者 死亡率及住院率的临床研究研究结果： 联合万爽力组在治疗6个月后患者的左室射血分数显著提高，并能一直维持 (P0.001) ，而对照组患者左室射

17、血分数则持续下降 (P0.001)Napoli PD et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.万爽力对照组射血分数时间（月）New Study第二十二页，共三十四页。Napoli PD et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.万爽力降低缺血性扩张性心肌病患者 死亡率及住院率的临床研究研究结果： 万爽力显著提高患者左心功能，纽约心功能分级(NYHA)得到明显改善，同时患者的运动耐量也有明显提高，6分钟行走试验距离从治疗前的362+94米显著提高到治疗后的 425+55米，显著优于对照组 (

18、P0.01)万爽力对照组时间（月）纽约心功能分级（NYHA）第二十三页，共三十四页。Napoli PD et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.万爽力降低缺血性心肌病患者 死亡率及住院率的临床研究研究结果： 万爽力组血浆C反应蛋白水平在整个研究过程中一直保持平稳, 而在对照组则明显增加。(P0.001)万爽力对照组时间（月）C反应蛋白水平New Study第二十四页，共三十四页。万爽力显著改善稳定性缺血性心肌病患者的运动耐量、脑钠素与肌钙蛋白T血浆水平对50名严重缺血性心肌病(EF35%)患者在其常规治疗基础上随机给予万爽力进行治疗（万爽力

19、组）或继续使用其常规药物治疗（对照组），治疗时间为6个月。 对基线、治疗1个月和6个月时的患者情况进行评价(超声心动图与6分钟步行试验)。在入组及随访结束时对患者进行血液检测以测定血浆BNP与cTnT血浆水平。Di Napoli P, Di Giovanni P, Gaeta MA, et al. Am Heart J, 2007; 154: 602.e1-602.e5.目的：评价万爽力对缺血性心肌病患者运动耐量、预后标记物脑钠素(BNP)和心脏肌钙蛋白T(cTnT)血浆水平的作用。方法：New Study第二十五页，共三十四页。万爽力显著增加运动耐量（6分钟步行距离），由基线时的3554m增加至治疗