临床药物代谢动力学和药效学

1、关于临床药物代谢动力学与药效学第1页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药代动力学概述 药物代谢动力学一般简称为药代动力学（pharmacokinetics,PK)，是将动力学原理应用于药物的一门科学，主要是研究体内药物及其代谢物随时间动态量变规律，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系，研究这些动态行为如何影响药效，其本身又如何受药物输入方式（剂型、剂量、给药途径等）以及机体条件（种族、性别、年龄、疾病状况）的影响。药代动力学原理对涉及药物的实验设计及数据处理、对新药研制、药物制剂的体内质量控制，特别是临床合理用药具有重要的实用价值。第2页，共34页，2022年，

2、5月20日，17点17分，星期四药代动力学概述 临床意义：它研究各种临床条件对药物处置的影响；计算及预测血药水平；制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药。 研究领域：生物等效性和生物利用度，药物的系统药代动力学，影响药物体内过程的疾病，药物相互作用，药物浓度监测，健康人中影响药物体内过程的因素，药代动力学的种族差异等。对新药设计、改进药物剂型、设计合理的给药方案、提高治疗的有效性和安全性以及评估药物相互作用均具有重要意义。第3页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药物的体内过程 药物的体内过程包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄。一、吸收：指药物未经化学变化而进入血

3、液的过程。吸收部位有消化道、肌肉和皮下注射部位、皮肤、粘膜、肺 等。 1、 消化道吸收主要有口腔、胃、小肠、直肠。影响消化道吸收的主要因素有药物、剂型、食物、消化道的功能状态、首过效应、药物相互作用等。第4页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药物的体内过程2、从肌肉和皮下注射部位吸收：药物吸收速率与药物的水溶性和注射部位的局部血流量有关。与口服给药相比，肌注吸收较慢而完全，皮下注射的吸收均匀而缓慢。3、从皮肤吸收：除小分子外，药物透皮吸收速率主要决定于脂/水分配系数。皮肤用药主要是发挥局部作用。4、从肺吸收：吸入给药主要用于挥发性气体麻醉药。第5页，共34页，2022年，

4、5月20日，17点17分，星期四药物的体内过程二、分布：药物进入血液后通过各种生理屏障向不同部位转运。影响因素：灌注速率、膜扩散屏障（血脑屏障、胎盘屏障）、与血浆蛋白、红细胞及组织成分的结合。有些药物与血管外组织蛋白的结合也 明显影响药物的分布。药物的分布是可逆的，如药物可排入胆汁，储存于胆囊，然后排入小肠，最后又被吸收入血液，这个过程称之为肝肠循环。第6页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药物的体内过程三、生物转化(代谢) ：指药物在体内发生的化学结构改变。通过代谢可以产生4方面的结果：1）成为无活性物质；2）使无活性药物变为有活性的代谢 产物；3）转化为其它活性物质；

5、 4）产生有毒物质。第7页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药物的体内过程 与代谢有关的重要酶系有：1、微粒体混合功能氧化酶系统：包括黄素蛋白、血红素蛋白和磷脂酰胆碱。2、非微粒体酶系（特异性代谢酶） 影响药物代谢的因素：1）遗传因素：快、慢乙酰化型；2）药酶的诱导和抑制；3） 肝血流量的改变；4）其它：年龄、环境、昼夜节律、生理因素、病理因素等。第8页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药物的体内过程四、排泄：机体对药物的排泄与内源物质的排泄方式基本相同。主要排泄器官是肾、肝、胆、肠、肺及外分泌腺，其中最重要的是肾和肝胆排泄。影响因素有尿液的pH、

6、肝肠循环等。消除：包括代谢和排泄处置：发生于吸收之后的另一体内过程，包括分布和消除。第9页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药代动力学基本概念1、速率过程与速率常数： 速率过程又称动力学过程，大多数药物的吸收、分布、清除都是以被动扩散方式转运的，符合或近似符合浓差扩散原理，即机体某部位中的药物量越大，则药物从该部位去处的速度越快，符合一级速率过程。 dc/dt=-kt，K称为一级速率常数。典型药物有抗生素类、磺胺类、地高辛、利多卡因、茶碱等。 有些药物的消除速率在任何时间都是恒定的，称为零级动力学过程， dc/dt=-k0 k0称为零级消除速率常数。典型药物是乙醇。第10

7、页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药代动力学基本概念 2、半衰期（half-life, t1/2）：指药物从体内消除一半所需的时间，或者血药浓度降低一半所需时间。 t1/2=0.693/K 反映药物从体内消除快慢的指标,是制定给药方案的重要依据。一次给药后经过3.32个t1/2体内剩10%，经过6.64 t1/2各体内剩1%。第11页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药代动力学基本概念3、生物利用度(F)：药物吸收进入体内的速度与程度。 F = AUCiv100% 影响F的因素: 1) 吸收前的药物降解; 2) 吸收后的首过代谢研究F的目的:1)

8、评价仿制药品的生物等效性;2)考虑食物对于药品吸收的影响;3) 考察某一药物对另一药物吸收的影响;4)考察不同生理、病理状态对药物吸收的影响；5) 评价药物的首过效应。第12页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药代动力学基本概念 4、表观分布容积（Vd）：人体并非同质单元，药物在各组织中的浓度各不相同，表观分布容积是血药浓度与体内药物间的一个比值，意指体内药物浓度按血浆中同样浓度分布时所需的体液总容积，并不代表具体的生理空间。它的意义在于利用它可对药物在体内分布情况作出推测，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。一般Vd=5L药物主要分布循环系统； Vd=10

9、-20L细胞外液； Vd=25-30L细胞内液； Vd=40L细胞内外液； Vd=100-200L在深部组织大量储存。第13页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药代动力学基本概念 4 、稳态血药浓度（Css）：镇痛药、催眠药通常只给一次剂量，但多数药物都是重复多次才能带到期望的浓度，然后维持在有效浓度范围内。多次给药时制定间隔，给予一定剂量X0，后一次给药的血药浓度超过前一次，不断积累，随着给药次数的增加，积累速率逐渐减慢，直至达稳态水平。此时每一间隔内相应时间的血药浓度是相同的，此时称稳态血药浓度。第14页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药代动力

10、学基本概念 为了使稳态血药浓度就是期望的有效治疗浓度，可通过调整给药剂量X0和给药间隔， X0决定稳态水平， 决定稳态速率。给药经5个半衰期达稳态。 静脉给药时：Css= X0/ Vd K 非静脉给药时：Css= FX0/ Vd K 第15页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药代动力学基本概念5、药时曲线：以时间为横坐标，以药物数量为纵坐标作出的曲线。在药代动力学研究中，大多是通过血样或尿样中药物浓度的测定，绘制药时曲线，形象地表示某药的药代动力学特征。6、药时曲线下面积（AUC）：它代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。第16页，共34页，2022年，5月20日

11、，17点17分，星期四第17页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四群体药代动力学 群体药代动力学是研究给与标准剂量药物时，血药浓度在个体之间的变异性。研究这些变异性与个体的各种协变量如年龄、性别、身高、体重、疾病状况、联合用药等情况之间的关系。也就是说，群体药代动力学是建立病人的个体特征和药物动力学参数之间的相互关系的一门科学，它将经典的药物动力学模型与统计学模型结合起来研究药物在人体内的典型处置过程。其目的就是为患者用药个体化提供依据。第18页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四临床用药中的药效学问题 药效学：研究药物对机体的作用、作用机制及作用的量的

12、规律的科学，也着重探索来自药物、机体以及环境条件的各种因素对药效的影响。 药物对机体的作用分为特异性和非特异性作用： 1、非特异性作用：部分药物通过改变体表或体内细胞内外环境的理化性质而发挥作用。如腐蚀、抗酸、脱水等。 2 特异性作用：大多数药物通过不同机制参与或干扰靶器官的特定生物化学过程而发挥作用。如影响酶的活性、对离子通道的影响、影响自体活性物质的释放等。第19页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药物作用“量”的概念 药物作用的量的概念包括两个方面：一是作用强度；二是作用时间。多数药物在一定范围内当药物剂量增大时其作用也增强。但绝大多数药物的量效之间并非简单的直线关

13、系。 以药物剂量为横坐标，以药物效应为纵坐标作图可得量效曲线，不同药物的量效曲线可有很大差别。但任何量效曲线都能提供以下四种信息：最大作用强度，效价强度，曲线的斜率，曲线数值变异程度。第20页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药物作用“量”的概念 量效曲线第21页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药物作用“量”的概念 最大作用强度：指图上药物效应达最大高度，此后剂量增大时效应不再增大。 效价强度：指药物产生某一强度的效应所需的剂量。曲线的斜率：大小表示效应随剂量变化的强弱。曲线数值变异程度：平均值的标准差药物安全性： 治疗指数：TI=LD50/ ED

14、50， CSF=LD1/ED99第22页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药物作用“量”的概念时效关系和时效曲线： 起效时间、疗效维持时间、作用残留时间、Tmax、有效效应、中毒效应。这些信息可以作为制定用药方案的参考。第23页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药物作用“量”的概念时效曲线与血药浓度曲线的关系 多数情况下二者基本上是同步的，但下列情况下例外：1）药物需产生有活性的中间产物或经其它中 间步骤以间接方式起作用；2）受体饱和，使药效不能随血浓增加而增大； 3) 有些药物的作用与其血药浓度的峰值关系 较大，而与血浓维持时间关系较小。 第24页

15、，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药物特异作用的机制受体学说 受体的基本概念：受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。各种不同的受体有特异的结构和构形，受体上有多种功能部位，受体的存在已得到多方证实，有的受体已能分离提纯，弄清了分子结构，对受体的功能、信息的转导等过程也有了相当深的了解。受体学说已被公认是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论。第25页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药物特异作用的机制受体学说 受体的识别部位能识别结构构型与受体互补的特异物质，并与之相结合而形成复合物。能与受体结构互补并能与受体结合的物质称为该受

16、体的配体。药物就是一种配体，只能和与之相应的受体结合，这就是药物作用特异性的根本原因。受体和配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的，所以多数药物的作用也是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合，这类药物的作用是不可逆的。第26页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药物特异作用的机制受体学说内在活性：配体和受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力。受体激动药：有内在活性的配体。受体拮抗药：没有内在活性的配体。部分激动药：内在活性较弱。反向激动药：与受体结合后导致受体结构改变，不能与激动剂结合，激起与原来激动剂相反的生理效应。第27页，共34页，2

17、022年，5月20日，17点17分，星期四药物特异作用的机制受体学说药物作为一种配体，其作用的强弱由两个方面的因素决定。其一，药物与受体结合的量的大小。这一量除受药物的浓度和受体的密度影响外，还取决于受体与药物结合的亲和力的大小。其二，药物内在活性的大小。另外，受体的特性和密度不是固定不变的，而是可受多种因素的影响而发生调节改变。第28页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四药物特异作用的机制受体学说受体激动药激动受体的基本过程：1）影响细胞膜上的离子通道；2）与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶；3）受体本身包含某种酶，受体激动后可 直接激活这些酶而转导信息； 4) 通过调节基因转录，影响特异活性蛋 白质的生成。 受体的减敏：受体与激动药结合后产生生理效应，本身对激动药的敏感性降低。 第29页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四影响药物作用的因素影响因素主要分为三个方面：一、药物方面的因素：1、剂量（包括量、间隔、时间等）2、剂型3、制药工艺4、复方制剂第30页，共34页，2022年，5月20日，17点17分，星期四影响药物作用的因素二、机体方面的因素：1、年龄2、性别3、营养状况4、精神因素5、疾病因素6、遗传因素、种族因素