葛根素注射液质量问题研究

1、葛根素注射液质量问题研究【摘要】目的：葛根素注射液的变色、pH值快速下降、过敏反响发生率高、三大质量问题严重影响了该品种的消费和使用，必须加以研究解决。方法：分析了各种问题产生的原因，确定理解决方法。结果：按新方法制备的成品，全部解决了上述质量问题。结论：改良后消费的成品质量稳定可靠，使用更加平安。【关键词】葛根素注射液药液变色pH值快速下降过敏反响问题研究葛根素是由中药材葛根中提取的有效成份，是一种黄酮类化合物。主要用于：冠心并心脑血管疾病，视网膜动、静脉阻塞，突发性耳聋等疗效较好。制备葛根素注射液5l：200g的原料，国内使用纯度98%以上的化学合成品。几年前葛根素注射液市场异常火爆，多家

2、研发机构火速申报，几十家消费企业纷纷投产。随着成品贮存期的延长，临床使用量加大，各种问题逐渐显现，该品种又成了媒体声讨的对象。葛根素注射液的质量问题如不研究解决，该品种就不能继续生存下去。1实验药品与仪器小容量注射液消费线通过国家GP认证；酸度计PP-15北京赛德利斯；葛根素原料药注射级，烟台鲁银药业公司，批号：040407；乙二胺四乙酸二钠批号：031104；焦亚硫酸钠批号：031017；活性炭注射级，批号：040905；丙二醇注射级，美国陶氏化学公司，批号：040407。2方法与结果2.1研发处方葛根素40g、丙二醇500l、活性炭5g，制成1000l。2.2研发消费工艺取丙二醇500l，

3、升温至6575，称取葛根素原料40g，溶于丙二醇中搅拌至全溶，取注射用水400l参加药液中混均，按容量称取0.05%g/v活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤，定容，测pH值，精滤分装。100，30分钟灭菌，即得。2.3葛根素注射液存在的主要质量问题及原因分析2.3.1贮存过程中药液变色及原因分析葛根素注射液刚下线的成品外观为无色澄明液体或微黄色澄明液体，同批色泽均匀一致。但在贮存1个多月后有局部药支变为黄色，之后随着时间延长变色药支出现率不断增加当药液变为黄色时，变色的药液pH值也下降至3.7以下。药液局部变色导致了同批药液色泽不一致，外观性状不符合规定。分析认为：葛根素属一种黄酮类化合物，能被一

4、些23价的金属阳离子催化，发生反响，由无色的药液变成有色的二氢异黄酮类物质。注射用水，配制管线，设备，金属离子很少，内包装物安瓿不同支之间可能存在金属离子分布不均匀的个体差异，因此导致个别药支在贮存13个月内完全变成黄色，且先变色的药支变色较深。不仅金属离子催化导致变色，安瓿内的残氧量也会与葛根素发生反响。导致葛根素发生氧化，生成有色的黄酮衍生物，氧化作用是缓慢发生的，由于各个安瓿内的含氧量不同，氧化反响进程不同。因此，各药支之间产生了不一样的色差，导致了安瓿间的色差深浅不一致。2.3.2贮存过程中pH值快速下降的原因分析葛根素注射液标准规定成品pH值合格范围3.55.5，研发工艺在配制时按惯

5、例将pH值控制在4.50.1中限，灭菌后下降约0.30.4，贮存时先变黄的药支pH值均降至3.7以下，6个月后其它色泽较浅的药支也下降至3.9以下。PH值的快速下降，说明葛根素注射液药液内部没有到达稳定体系，化学反响一直在运行，各种反响产物呈酸性，造成了pH值快速下降，可以认为pH在5.0以下药液稳定性欠佳。2.3.3临床应用中过敏反响发生率较高，反响严重及原因分析根据国内几年间发表的资料说明，葛根素注射液临床应用时过敏反响发生率较其它注射液品种高，有时还很严重。研发处方虽无严重过敏反响病例出现，但过敏反响出现率也达56%。转贴于论文联盟.ll.葛根是一种常用中药材，毒副作用小，已有几千年的应

6、用历史，没有能导致严重过敏反响的记载。葛根素注射液中，金属离子催化的变色反响，贮存中的氧化反响所产生的各种黄酮衍生物质，应是真正的致敏物质。假如注射液中药液是一个稳定体系，不发生各类反响，少产生与主药不同的其它物质，就会降低过敏反响发生率，同时减轻过敏反响的程度。2.4详细施行的改良措施2.4.1处方、工艺改良的思路质量稳定，使用平安的药品是通过正确的处方，合理的工艺制造出来的，不是检验出来的，更不是外行能监管出来的。尽管葛根素注射液质量问题严重，但只要通过技术改良使其药液到达一个稳定状态，就能解决变色、pH值快速下降问题。化学反响物质生成的减少，必然能降低过敏反响的发生，使临床使用更平安。2

7、.4.2控制局部药支变色的措施2.4.2.1在葛根素处方中添加辅料乙二胺四乙酸二钠，做为稳定剂。用量为千分之0.2g/v使它与安瓿内壁分解出的微量金属离子络合，阻止金属离子对主药的催化变色反响发生。2.4.2.2在葛根素处方中添加辅料焦亚硫酸钠，做为抗氧剂，阻止主药的氧化反响进程，使药液最终成为一个稳定的体系。2.4.3控制pH值快速下降的措施2.4.3.1合理确实定焦亚硫酸钠的参加量。药剂学中焦亚硫酸钠的使用量为23。假如抗氧剂参加量大，会使药液在贮存过程中pH值波动加大，不利于稳定体系的形成。如抗氧剂参加量缺乏，阻止不了氧化反响进程，仍可生成黄酮衍生物质，产生过敏反响，色差等问题。经过试验

8、挑选，参加量确定为1.5，此时体系最稳定。药液在贮存期二年内始终为无色。如抗氧剂采用亚硫酸氢钠，药液那么为微黄色。2.4.3.2适当上调pH值葛根素pH值控制目的，成品贮存二年后pH值应高于5.0，尤其考虑到抗氧剂参加后，抗氧剂与氧气反响可生成酸性物质，因此决定上调pH值至5.5上限。贮存中使成品在5.45.0弱酸条件下小幅波动。2.4.4控制过敏反响的措施抗氧剂络合稳定剂的使用使变色反响得到控制，药液不再变色。使pH值稳定主药葛根素分解成其它过敏物质的时机大大减少了，过敏反响会随之降低，过敏反响的程度会随之减弱。2.5研究结果2.5.1改良后的处方葛根素40g，丙二醇500l，EDTA-二钠

9、0.2g，焦亚硫酸钠1.5g，活性炭5g，制成1000l。2.5.2改良后的消费工艺取丙二醇500l，加水200l，升温至65左右，称取葛根素40g，溶解完全，另取100l水，参加焦亚硫酸钠1.5g，EDTA-二钠0.2g搅拌至全溶后，参加药液中，混匀。参加活性炭，搅拌吸附30分，过滤脱炭，定容，调节pH值至5.45.5之间，精滤分装，100，30分钟灭菌，即得。2.5.3改良后的成品与研发成品问题指标比照观察将研发工艺消费的成品及其产生局部变色，pH值下降，过敏反响问题指标与改良工艺后的成品这三项指标做一对照观察，结果见表1。表1葛根素研发成品与改良后成品问题指标比照三批综合3讨论3.1药品研发单位工业消费经历缺乏，通过市售药品成份的测定来反推确定新药处方组