结直肠癌的化疗

1、结直肠癌的化疗第1页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二结直肠癌 (CRC) 结直肠癌占恶性肿瘤的1015。是美国及大多数的西方国家肿瘤死因的第二位。我国虽属低发地区，但随着经济的发展和膳食结构的变化，其发病率在逐年提高。新诊断病人约有3050%已进展为转移性CRC6070可接受根治性手术 5年生存率: 50-60%第2页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二第3页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二结直肠癌的治疗诊断晚期局部肿瘤(可切除)辅助性化疗手术治愈局部晚期 手术+/- 局部治疗远处转移化疗化疗进展治愈复发60%40%辅助性化疗

2、45 %第4页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二化疗指证术前化疗： 分化程度低、侵及广泛 计划行保肛手术术后化疗： 侵及浆膜层以外（粘膜下层淋巴丰富） 有淋巴或血型转移 切缘阳性或有淋巴管/血管癌栓 第5页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二Dukes C期结直肠癌的辅助化疗：5-FU + FAImpact, Lancet 19953 年生存率对照5-FU + FADukes B90%88%Dukes C64%76%Total78%83%p = 0.029- 复发率下降45% - 死亡率下降30%第6页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，

3、星期二化疗的有效性可使Dukes C的结肠癌病人S5提高5； 与放疗结合使Dukes C的直肠癌病人S5提高10比较有效的药物：5-FU类、MMC、亚硝脲类、 DDP、草酸铂、CPT-11等第7页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二 结直肠 癌 常 用 化疗药物 5FU：是治疗结直肠癌主要药物作用机制：属抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；同样可以抑制RNA合成。第8页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二5-FU总缓解率约1521 腹部 30 皮下 15 淋巴结 25 肺 5 肝 20

4、 生 存 期 提 高 不 理 想 迫 切 需 要 改善提高5FU敏感性是提高结直肠癌疗效主要途径之一。 CF CF 5-FdUMP TS 三元复合物 5氟尿嘧啶脱氧核苷酸 胸苷酸合成酶 长时间灌注 根据细胞增殖动力学原理 改进5FU的分子结构，提高其活性第9页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二荟萃分析的结果: 5FU + 叶酸 (FA)*缓解率显著提高 生存期无改善P 5FU 或 5DFUR对 5FU 耐药细胞株有活性以完整分子通过肠壁，可减少腹泻。II 期：各种用法有效率 21%，加入 LV 不增加疗效(24%)第14页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，

5、星期二Capecitapine的体内活化 CE: 羧酸脂酶 TP：胸腺嘧啶磷酸化酶 CyD： 胞苷脱氨酶 肝 肠道 胸苷磷酸化酶 肿瘤 Capecitapine（XELODAR） Capecitabine CE 5-DFCR CyD 5-DFUR 5-DFCR CyD 5-DFUR T P 5-Fu第15页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二5Fu与Xeloda给药后在不同组织中5Fu平均浓度 正常肠道内 正常肠道组织:血浆 原发肿瘤组织:血浆 105 XelodaR 5-Fu 第16页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二治疗结直肠癌的新药口服氟嘧啶类药

6、希罗达（ Capecitabine）叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂(Raltitrexed. Nolatrexed, LY231514, ZD9331)拓扑异构酶 I 抑制剂：开普拓 (CPT-11)草酸铂 (奥沙利铂, L-OHP)第17页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二乐 沙 定（奥沙利铂/草酸铂）第 三 代 铂 类 化 疗 药第 一 个 具 有1,2 二 氨 基 环 己 烷（DACH） 基 团 新 铂 类 化 疗 药第18页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二 作 用 机 制乐 沙 定T-A-G-TG-G-CC-AC-C-GG-G : 55 % G

7、-A : 31 %DNA 合 成乐 沙 定（ 奥 沙 利 铂）：与DDP 一 样，与DNA 形 成 铂 链 加 合 物。 但 更 有 效 力 : 较 少 加 合 物 产 生 同 样 的 细 胞 毒 作 用 DNA 损 害 触 发 程 序 性 死 亡第19页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二 奥 沙 利 铂 是 一 种 新 的 抗 癌 药 物， 与 顺 铂 和 卡 铂 无 交 叉 耐 药， 有 广 泛 的 抗 瘤 谱， 可 用 于： 结 直 肠 癌 的 一 线、二线 治 疗 晚 期 卵 巢 癌 的 一 线 治 疗 和 复 治第20页，共38页，2022年，5月20日，19点

8、30分，星期二 随 机LV5FU2LV5FU2+ 乐 沙 定(FOLFOX4) 欧 洲 一 线 治 疗 晚 期 结 直 肠 癌 III 期 临 床 试 验乐 沙 定 / 5FU-LV 一 线 方 案 治 疗 晚 期 结 直 肠 癌de Gramont 等第21页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二 客 观 疗 效 评 价 病 例 数：409 例LV5FU2 乐 沙 定 + LV5FU2p总 有 效 率22.6%51.2%0.001 给药方案：每2周重复，直至疾病进展LV5FU2：FA200mg/m2，2小时输注5-FU400mg/m2静脉推注，5-FU600mg/m2,22

9、小时持续输注，d1、d2给药。乐沙定 LV5FU2方案：在同样的LV5FU2方案中加乐沙定85mg/m2, 2小时输注，第1天。，第22页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二 中 位 无 进 展 坐 标, p = 0.0001 无 进 展 生 存0204060801000102030405060% 周LV5FU2 : 26.4 周 乐 沙 定 +LV5FU2: 37.9 周第23页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二 乐 沙 定 ： 安 全、 耐 受 性 好轻 微 的 血 液 毒 性 无 肾 脏 毒 性 肾 功 能 不 全 的 病 人 能 用 全 量 胃

10、 肠 道 毒 性 能 克 服 恶 心、 呕 吐、 腹 泻 无 耳 毒 性 可 逆 的 神 经 毒 性第24页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二神 经 毒 性 无 耳 毒 性 急 性 肢 端 和 口 周 感 觉 迟 钝 寒 冷 可 加 重 23 天 内 消 退 累 积 性 感 觉 神 经 病 变 治 疗 停 止 后 可 逆第25页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二 乐 沙 定 一 线 治 疗 转 移 性 结 直 肠 癌 的 主 要 有 效 药 物 与5FU 有 协 同 作 用能 与 许 多 已 确 定 的 和 新 的 药 物 联 合 应 用 安 全，

11、耐 受 性 好， 特 别 血 液 系 统 毒 性 极 轻 微第26页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二开普拓: 开发过程 1966 : 发现喜树碱(CPT), 水溶性差, 毒性大1970-72 : I 期临床1985 : 发现喜树碱特异性作用于DNA拓扑异 构酶I 开发研究喜树碱衍生物 CPT-11 / 伊立替康 第一个特异性DNA拓扑异构酶I 抑制剂喜树第27页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二转移性结直肠癌: 开普拓出现前的治疗策略晚期CRC 1线治疗的要点:化疗比最佳支持治疗对生存期 (11 月 Vs 6 月) 和生活质量有益处被医生接受5-F

12、U/FA 为治疗之选择 (20-25% ORR)5-FU静脉滴注方案在欧洲被认为是参照方案(但美国为5-FU静脉推注) 晚期CRC 2线治疗的要点: 5-FU 不同给药方案 无证据表明生存期延长第28页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二目前适应症: 1线与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合，治疗晚期结直肠癌患者 (1999年7月) 2线单一用药，治疗晚期结直肠癌 (1995/1996/1998)开普拓定位及适应症第29页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二 美国 欧洲方案 100-125 mg/m2/wk 350 mg/m2 for 4 out of 6 wks

13、q 3 wks研究数 3 4病人数 304 455缓解率 13% 13%稳定率 49% 42%PFS* 4 月 4 月生存期 9 月 9.5 月开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效 2期临床研究* PFS = 无进展生存期第30页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效 期临床研究 设计V301 (1)V302 () CPT-11 vs BSC*CPT-11 vs 5FU滴注病人数189 90127 129中位生存期(月)9.2 6.510.8 8.5(p = 0.0001)(p = 0.0035)1年生存率36% 14%45% 32%x 2.6x

14、1.4(1) D. Cunningham et al, ASCO 98 and Lancet 1998() E. Van Cutsem et al, ASCO 98 and Ph. Rougier, Lancet 1998第31页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二结直肠癌 1线化疗的疗效PHASE II 实验 (1995)方案: 单药治疗缓解率- 每3周 : 350mg / m2 / (Rougier)18%- 每周 125mg/m2 x 4 / 6 (Conti/ Pitot) 32% / 24% - 毒性分级： 3-4腹泻 22-56% 中性粒细胞减少56%PHASE

15、 II 随机实验 (1999)开普拓 vs FU-FA (Mayo)缓解率: 15.4% vs 9.9%中位进展期: 6.4 vs 3.9 mths第32页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二随机化开普拓 (350mg/m2) q 3 wks(N=82)5-FU推注 / FA (425mg/m2/20mg/m2) x 5 q 4 wks (N=77)OR开普拓 + 5-FU/FA: 一线化疗新的标准选择 (1999)V239: 结直肠癌一线化疗开普拓有效第33页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二此研究确认开普拓单药为结直肠癌一线化疗有效和易处理的药物主

16、要的毒副作用 开普拓为腹泻和发热性中性粒细胞减少 5-FU推注 x5d /FA为粘膜炎开普拓单药与5-FU推注 x5d /FA相比，缓解时间和TTP 显著延长V239: 结 论开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效第34页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效欧洲 III期临床 (结论)治疗转移性结直肠癌, 开普拓联合用药与5-FU/FA单用相比, 显著:延长生存期和TTP缓解率提高保持生活质量防止体能状态的快速恶化, 使二线化疗能够进行联合用药的副作用是可预见的，可控制的，可逆的第35页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二剂量及

17、用法推荐用药剂量及时间： 静滴30至90分钟1) 单药 欧盟及美 - 350 mg/m, 30 to 90 分钟 IV 每 3 周 - 100-125 mg/m/周，连续4周，每6周重复 2) 与 5FU/FA联合- CPT-11 (180 mg/m q 2 wk) - CPT-11 (80 mg/m q wk for 6 wk out of 7) - CPT-11 (125 mg/m q wk for 4 wk out of 6) 与 静推 5FU/FA 方案 (US)第36页，共38页，2022年，5月20日，19点30分，星期二预后因素病期 （94年美国癌症资料库） 5年生存率：I期 70； II期 60； III期 45病理分级 （管状腺癌） 淋巴结转移率：I、II级 33；I