病理生理学：缺血再灌注损伤课件

1、Ischemia-reperfusion injury (缺血-再灌注损伤，I/R I)Ischemia-reperfusion injury 教学大纲【掌握】1、缺血-再灌注损伤的概念和发生机制2、氧自由基、活性氧、钙超载的概念、分类和损伤机制【熟悉】1、缺血-再灌注损伤的主要条件2、心缺血-再灌注损伤的表现【了解】1.缺血预适应的概念2.缺血-再灌注损伤的主要原因、条件和防治原则教学大纲【掌握】内容概述发生的原因和条件发生机制主要器官的功能代谢变化防治的病理生理学基础内容概述缺血性损伤（ischemic injury）：是指各种原因引起的组织供血量绝对性或相对性减少而出现的一种细胞损伤的现

2、象。缺血-再灌注损伤（Ischemic-reperfusion injury, I/R I）：在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）概论缺血性损伤（ischemic injury）：是指各种原因引再灌注损伤的相关概念在缺血前短暂、间歇地阻断动脉，可以减轻因长时间缺血所造成的组织损伤以及梗塞的范围，称之为缺血预适应（preconditioning)在缺血后短暂、间歇地阻断动脉供血，可减轻再灌注损伤及梗塞范围，从而获得与缺血预适应相似的效果，称之为缺血后适应（postconditioning）

3、再灌注损伤的相关概念在缺血前短暂、间歇地阻断动脉，可以减轻因血管坏死组织濒危组织正常组织缺血再灌注损伤示意图血管坏死组织濒危组织正常组织缺血再灌注损伤示意图概论1960年，Jenning提出心脏I/R I(MIRI)1968至今：相继提出脑、肾、肺、肠、皮肤等I/R I 临床现象:bypass surgery(搭桥手术), shock treatment（休克治疗）, organ transplantation(器官移植), thrombolysis（溶栓疗法）。 缺血再灌注损伤的普遍性概论1960年，Jenning提出心脏I/R I(MIRI)内容概述发生的原因和条件发生机制主要器官的功能代

4、谢变化防治的病理生理学基础内容概述I/R I的原因和条件原因:凡是在组织器官缺血基础上的再灌注都有可能成为原因组织器官缺血后恢复血液供应某些新的医疗技术的应用体外循环下心脏手术以及心肺复苏等I/R I的原因和条件原因:凡是在组织器官缺血基础上的再灌注I/R I的原因和条件缺血时间：520min缺血程度 再灌条件:速度与温度,再灌成分(O2、Ca2+、H+、K+、Na+）缺血部位及缺血前状态条件:I/R I的原因和条件缺血时间：520min条件:内容概述发生的原因和条件发生机制主要器官的功能代谢变化防治的病理生理学基础内容概述Mechanisms （缺血-再灌注损伤的机制）活性氧（reactiv

5、e oxygen）钙超载（calcium overload）白细胞（leukocyte）Mechanisms （缺血-再灌注损伤的机制）活性氧（r一、活性氧的作用1、自由基的概念和代谢2、再灌注时自由基增多的机制3、活性氧介导的缺血再灌注损伤一、活性氧的作用1、自由基的概念和代谢自由基（free radical)的概念和类型H O HH+ O H H+ O H 外层电子轨道有奇数电子的原子、原子团和分子的总称。氧自由基：O2 OH -活性氧：O2 OH O2 H2O2 - 脂自由基：L LO LOO 自由基（free radical)的概念和类型H O病理生理学：缺血再灌注损伤课件自由基的代谢

6、O2 O2 H2O2 OH 2H2O e-e- +2H+e- +H+e- +H+Fenton反应 O2 H2O2Fe3+Cu2+OH 单电子还原过程 自由基的代谢e-e- +2H+e- +H+e- +H+Fen氧反常（oxygen paradox） Hearse以大鼠离体心脏为模型进行缺氧实验时发现，用缺氧灌注液灌流心脏一定时间后，再用富氧灌注液灌流时，心肌损伤不仅未见恢复，反而更趋严重。当时他称此现象为“氧反常”。氧反常（oxygen paradox） Hearse以大鼠离氧自由基生成增多的机制血管内皮细胞源性：黄嘌呤脱氢酶（XD）氧化酶（XO）系统OHXD Ca2+XO黄嘌呤+O2 +H2

7、O2ATPADP AMP次黄嘌呤缺血期再灌注期尿酸+O2 +H2O2O2 XO氧自由基生成增多的机制血管内皮细胞源性：黄嘌呤脱氢酶（XD白细胞源性：中性粒细胞-呼吸爆发PMN NADPH氧化酶激活 NADH氧化酶氧自由基O2心肌细胞源性：线粒体-单电子还原ATP、Ca2+超载、细胞色素氧化酶功能障碍O2 O2e-(4)儿茶酚胺的自氧化白细胞源性：中性粒细胞-呼吸爆发PMN The free radical steals an electron from another stable molecule, creating a new free radical and setting off a

8、perilous chain reaction that can repeat a million or more times each day unless stopped by an antioxidant.The free radical steals an ele氧自由基的损伤作用膜脂质过氧化 膜结构破坏膜流动性通透性 Ca2+内流 钠泵、钙泵功能抑制：Na+ i、Ca2+ i 信号转导障碍：PLC 、PLD PGs 、 ILs 细胞器膜破坏：线粒体、溶酶体、肌浆网蛋白质功能抑制 直接损伤：氧化、交联二聚体 钙调节功能障碍，对钙反应性破坏核酸和染色体 氧自由基碱基羟化、DNA断裂MDA

9、氧自由基的损伤作用膜脂质过氧化MDA正常细胞 | | 自由基损害细胞穿膜糖蛋白膜表面蛋白磷脂正常细胞 | | 自由基损害细胞穿膜糖蛋白膜二、钙超载（Calcium overload）细胞内钙代谢途径钙超载的机制钙超载的损伤作用二、钙超载（Calcium overload）细胞内钙代谢途MitoSRCa2+Ca2+ATPADPCa2+Ca2+BNa+细胞内钙代谢途径MitoSRCa2+Ca2+ATPADPCa2+Ca2+B1. 电压依靠性钙通道2. 受体依靠性钙通道 3. 线粒体钙泵4. 内质网钙泵5. Na+-Ca2+交换（一）细胞内钙的代谢1. 电压依靠性钙通道2. 受体依靠性钙通道 3.

10、线粒Na+-Ca2+交换异常：直接激活:胞内Na+ 间接激活:胞内H+ 2、钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）Na+-Ca2+交换异常：2、钙超载的机制（PathogeNa+-Ca2+交换异常：直接激活:胞内Na+ 原因：缺血胞内Na+ 再灌:氧及营养物质的供应2、钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload） Ca2+Na+正常时：Na+内流， Ca2+ 外排Ca2+ Na+再灌注时：Na+外排， Ca2+ 内流Na+-Ca2+交换异常：2、钙超载的机制（PathogeH+3Na+ischemiareperfus

11、ionNa+Ca2+Increased Na+-Ca2+ exchange间接激活:胞内H+ H+3Na+ischemiareperfusionNa+Ca（二）钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）Na+-Ca2+交换异常 生物膜损伤 细胞膜损伤:Ca2+反常,糖被膜受损 细胞膜对钙的通透性增强 膜的脂质过氧化反应 膜磷脂降解 （二）钙超载的机制（Pathogenesis of calc（二）钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）Na+-Ca2+交换异常 生物膜损伤 细胞膜损伤 线粒体、溶酶体膜、肌浆网损伤PK

12、C激活蛋白激酶C对Na+/Ca2+交换蛋白的激活（二）钙超载的机制（Pathogenesis of calcCa2+超载的主要后果 Ca2+超载沉积于线粒体激活磷脂酶线粒体功能障碍细胞产能，耗能肌原纤维过度收缩激活钙依赖蛋白酶自由基膜磷脂降解细 胞 结 构 破 坏Na+/Ca2+反向交换再灌注心率失常Ca2+超载的主要后果 Ca2+超载沉积于线粒体激活磷脂酶线三、白细胞的作用1、缺血再灌注时白细胞激活（活化、 附壁、聚集） 白细胞增多的原因（粘附分子、 趋化因子、炎症介质）2、白细胞介导的再灌注损伤 三、白细胞的作用1、缺血再灌注时白细胞激活（活化、白细胞组织浸润的机制炎症介质，趋化因子释放粘

13、附初始粘附牢固粘附定位释放组织缺血粘附分子表达血管白细胞组织浸润的机制炎症介质，趋化因子释放粘附初始粘附定位组微血管损伤 微血管血液流变学改变：无复流现象 微血管口径的改变 微血管通透性增高细胞损伤 自由基 释放各种颗粒成分 细胞因子2.白细胞聚集在再灌注损伤中的作用微血管损伤2.白细胞聚集在再灌注损伤中的作用no-reflow phenomenonno-reflow phenomenon WBC嵌塞 WBC嵌塞无复流现象 （no-reflow phenomenon）无复流现象是指缺血-再灌注时，部分或全部缺血组织不能出现充分血液灌流的现象。无复流现象的可能机制：微血管障碍及中性粒细胞栓塞；血

14、小板、血栓堵塞微血管；膨胀的心肌细胞挤压微血管；血液粘滞性变化等中性粒细胞引起的毛细血管栓塞可能是主要因素无复流现象 （no-reflow phenomenon）无内容概述发生的原因和条件发生机制主要器官的功能代谢变化防治的病理生理学基础内容概述心脏IRI（MIRI）的主要表现 再灌注性心律失常 再灌注性心肌顿抑 心肌代谢改变心肌超微结构改变 心肌纤维结构破坏（出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解）。线粒体极度肿胀、嵴断裂、溶解，空泡形成、基质内致密物增多。 心脏IRI（MIRI）的主要表现 再灌注性心律失常 心肌纤维再灌注性心律失常 MI15-45min时 心肌细胞会出现不同程度损伤，以及再灌注后

15、导致的细胞内外离子分布严重紊乱心肌细胞仍具有一定生命活力,可因心肌细胞电位不稳定，或致颤阈值降低，或心肌不应期缩短，出现各种类型的心律失常，其中尤以室性心律失常常见 15min心肌损伤不明显 45min心肌电活动丧失是判断再灌注是否成功的重要标志 狗MI15-45min再灌注，易出现再灌注性心律失常一般都不易出现心律失常MIRI的主要表现机制： Ca2+超载 心肌AP不均一再灌注性心律失常 MI15-45min时 15min心肌顿抑心肌顿抑：心肌在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一定时间内出现的可逆性收缩功能降低的现象。心肌收缩力和胞内游离钙浓度及肌钙蛋白对钙的反应性有关。MIRI的主要表现胞

16、内Ca2+超载 心肌顿抑自由基再心肌顿抑心肌顿抑：心肌在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一定表 心脏缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现缺血性损伤再灌注性损伤发病环节心肌氧供求失衡对再灌血流病理性反应微小血管早期无堵塞现象微小血管堵塞、出现无复流心肌功能进行性下降出现心肌顿抑心律失常多缓慢发生较少为室颤多突然发生很快转化为室颤心肌坏死呈凝固状出现收缩带表 心脏缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现缺血性损伤再灌1.兴奋性氨基酸毒作用 ：谷氨酸和天门冬氨酸2.自由基的作用 3.钙超载的作用 缺血-再灌注引起脑损伤的机制1.兴奋性氨基酸毒作用 ：谷氨酸和天门冬氨酸缺血-再灌注引起内容概述发生的原因和条件发生机制主要器官的功能代谢变化防治的病理生理学基础内容概述防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础尽快恢复血液灌流，控制灌流条件 降低缺血损伤； 低压、低流、低温、低pH、低钠