顽固性大量水样泻查因-血管炎or成人自身免疫性肠病

1、顽固性大量水样泻查因： -血管炎or成人自身免疫性肠病？病例介绍何某，男性，62岁。因“反复腹泻2月”于2021年12月13日入我院消化科。患者2月前（2021-8）出现腹泻，解黄色水样便，810次/天，无腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热。10-19至当地医院就诊，查血AMY 1192U/L，腹部CT提示肠系膜间多发淋巴结肿大，治疗（具体不详）腹泻无缓解。于10-25至广州三甲医院就诊，查血AMY 1280U/L，予禁食、止泻、护胃、生长抑素等治疗后腹泻无好转。完善PET/CT提示十二指肠-空肠起始部多发局限性增厚，糖代谢增高；胰腺后方、肠系膜间隙、右结肠旁沟多发大小不等淋巴结，糖代谢不同程度增高

2、；考虑淋巴瘤与炎症病变相鉴别。于11-8行腹腔镜检查，术中见胆囊明显肿大，行“腹膜后淋巴结活检+胆囊切除术”，术后病理提示为肾上腺组织。患者仍有反复腹泻，间断有呕吐，性质为非咖啡色胃内容物，伴乏力。病例介绍出院后2021-12-1至我院消化科门诊就诊，予止泻、抑酸、胰酶制剂治疗后症状亦无好转。再次至当地医院住院，查AMY 386U/L，腹平片：不完全性肠梗阻，腹部CT：腹腔及盆腔多发肿大淋巴结；部分肠壁稍增厚，可见多个不典型液气平面，不完全性肠梗阻可能。因腹泻症状无好转，12-13入我院消化科住院治疗。患者起病以来，体重明显减轻，近2月减轻10公斤。既往史、个人史、家族史：无特殊。入院查体：T

3、 36.7，P 104次/分，R 18次/分，BP 114/72mmHg ，神清，腹部平 坦，未见胃肠型、蠕动波，无异常搏动，无压痛、反跳痛，无包块，肝脾肋下未触及；Murphy征未引出，腹部叩诊清音。肠鸣音活跃，6-8次/分，未闻及振水声及血管杂音，双小腿对称性凹陷性水肿。辅助检查血常规：WBC 9.2109/L，ANC 4.68109/L，EOS 1.49109/L，EOS% 15%，Hb 126g/L，PLT 211109/L；尿常规、出凝血常规未见异常；生化+肝酶+肝功+血AMY：CL- 110mmol/L，K+ 4.75 mmol/L，Na+ 136 mmol/L，ECO2 18.8

4、 mmol/L，Cr 55mol/L，ALB 29.1g/L，肝酶学未见异常，AMY 240 U/L；大便检查：大便细菌培养、伤寒沙门菌、志贺菌、涂片找真菌、找抗酸杆菌、找阿米巴、甲菌、艰难梭菌 均阴性；CMV、EB病毒核酸检测、T-SPOT 阴性、PCT未见异常；肿瘤标志物未见异常；胸部CT、心脏彩超未见明显异常。辅助检查2021-12-13腹平片：不完全性肠梗阻？2021-12-28腹部、盆腔CT+CTA+CTV+CTE：胆囊切除术后；腹膜后、腹腔、盆腔多发小淋巴结，较大短径约10mm；全腹CTA+CTV未见明确异常；肠道CTE提示十二指肠降段肠壁增厚，部分小肠壁可疑增厚；肠腔积液积气，不

5、完全性肠梗阻？ 辅助检查2021-12-16胃镜：十二指肠球部溃疡。病理：(十二指肠球部)黏膜可见大片溃疡，溃疡面下大量淋巴组织增生，大量炎细胞浸润（淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞及少量嗜酸性粒细胞）；免疫组化未见单克隆淋巴细胞增生的提示；EBER(-)；考虑符合溃疡病，黏膜下淋巴滤泡反应性增生。2021-12-16肠镜：回肠末段淋巴滤泡增生。病理：(回肠末端)小肠黏膜绒毛萎缩变平，固有层见大量淋巴细胞、中等量的浆细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润；免疫组化未见单克隆淋巴细胞增生的提示；EBER及CMV(-)；抗酸染色及刚果红染色（-）；考虑为慢性非特异性炎伴淋巴滤泡增生。2021-12-23超声胃镜：

6、胰腺回声欠均匀，慢性炎症改变？淋巴组织显著增生，大量炎细胞浸润，淋巴细胞、浆细胞为主，未见单克隆证据病例特点及病因探讨中老年男性，亚急性病程；顽固性水样泻，血AMY升高；EOS升高；影像学提示病变主要位于十二指肠、小肠，肠壁增厚，腹腔多发大小不等淋巴结；病理未见淋巴瘤证据。予禁食、止泻胰酶制剂生长抑素减少分泌PPI营养支持、补充白蛋白纠正酸碱、电解质紊乱1、感染性肠炎？2、嗜酸性粒细胞性胃肠炎？3、炎症性肠病？4、缺血性肠病？5、淋巴瘤？12-28 ANA、MPO-ANCA、PR3-ANCA 低滴度阳性；ESR、CRP未见异常；ACL-IgM、ACL-IgG 阴性；抗ENA抗体系列 阴性；外送

7、IgG4 472mg/L。2021-10-19至12-28ANCA相关性血管炎症状无改善治疗过程2021-12-311-252-283-34-9泼尼松 40mgCTX 1.0gCTX 1.0g+BeL1泼尼松 35mg泼尼松 30mg治疗方案：腹泻次数：2022-1-17复查血AMY 1498U/L；复查ECO2 30.0 mmol/L，ALB 26.9g/L；复查EOS 0.71109/L，EOS% 6%；复查腹平片：已未见肠梗阻征象；腹部CT：小肠壁稍增厚，较前稍有减轻，肠系膜根部 大量增大淋巴结，较前减少。1-181-191-19外院血AMY 2198U/L；复查血AMY 268U/L；

8、复查ECO2 30.6 mmol/L，ALB 20.3g/L；复查EOS 0.29109/L，EOS% 2%；1 Mark McClureet al. Nat. Rev. Rheumatol.2018增加至1015次/天泼尼松 45mgMP 40mg4-9辅助检查日期EOS（109/L）EOS%ECO2（mmol/L）K+（mmol/L）ALB（g/L）AMY（U/L）Glu（mmol/L）4-131.361212.33.1716.44842.42-280.29230.63.9620.32685.7治疗前1.491518.84.7529.12405.8日期APTT（S）PT（S）Fib（g/L

9、）D-Dimer（g/L）4-2654.623.10.9915404-1841.120.71.3611004-1039.117.31.7411302-2834.114.52.22710治疗前32.812.22.671510血常规+生化+AMY：出凝血常规：难以纠正的电解质紊乱、代谢性酸中毒、低血糖、低蛋白血症凝血功能障碍复查腹部影像学检查2021-12-282022-4-132021-12-282022-4-132021-12-282022-4-132022-4-132021-12-282022-4-13CT提示腹腔多发淋巴结较前增多，部分增大，最大约29mm15mm；小肠及结肠粘膜稍增厚并强

10、化。复盘病例复查免疫指标：ESR、CRP未见异常； 2021-12-14 MPO-ANCA、C-ANCA 低滴度阳性，后2022-1-19、3-3及4-11复查均阴性； ANA+抗ENA抗体系列：ANA 低滴度阳性，余阴性。遂提出疑问，患者是血管炎吗？2021-10-19至2022-4-13中老年男性，顽固性大量水样泻；没有血管炎常见脏器如肺脏、肾脏、周围神经等受累证据；ANCA曾一过性低滴度阳性；炎症指标正常；使用激素、CTX、生物靶向药物治疗效果不佳，出现低血糖和难以纠正的低蛋白血症、电解质紊乱、代谢性酸中毒和凝血功能障碍。大便检查：细菌培养、沙门菌、志贺菌、涂片找真菌、找抗酸杆菌、找阿米

11、巴、甲菌、艰难梭菌 均阴性。T-SPOT、PPD-AST、EB-PCR、CMV-PCR、肿瘤标志物未见异常。内分泌相关检查：性激素、生长激素、胰岛素、抗胰岛素抗体 未见异常；皮质醇0am、8am、4pm 节律正常；甲状腺功能：T3 0.9 nmol/L，T4 54 nmol/L ，TSH 未见异常。骨髓穿刺检查：增生活跃骨髓象，嗜酸性粒细胞增多；流式未见明确异常。骨髓病理：骨髓增生活跃，粒系明显增生，均以中晚幼阶段为主，其中嗜酸性粒细胞增多；全片未见肿瘤及纤维化改变；骨髓免疫组化结果：未见单克隆增殖证据。 骨髓FISH：FIP1L1/ETV6-PDGFRA、TEL-PDGFRB、FGFR1均阴

12、性胸部CT未见异常。辅助检查复查肠镜和超声胃镜2022-4-15肠镜：大肠粘膜广泛水肿。病理：1.(回盲瓣)黏膜固有层见大量淋巴细胞、浆细胞及少量中性粒细胞浸润，伴淋巴滤泡形成，隐窝数量减少，可见个别隐窝炎；2.(横结肠)结肠黏膜水肿，固有层见中等量的浆细胞、淋巴细胞浸润；3.(乙状结肠、直肠)黏膜水肿，固有层见少量浆细胞、淋巴细胞浸润，黏膜下层见淋巴滤泡反应性增生；均未见肉芽肿性病变；免疫组化未见单克隆淋巴细胞增生的提示。综上所述，考虑为慢性非特异性炎。2022-4-15超声胃镜：1.胰腺回声欠均匀、局部呈低回声改变，慢性炎症改变？ 2.十二指肠球部溃疡疤痕（S1）。超声下见：胰腺形态尚正常

13、，实质回声欠均匀，胰体近胰颈部见一低回声病变，截面大小约0.73*0.76cm，边界尚清楚，胰管无扩张；壶腹部无增大，胆总管无扩张，内部未见结石及新生物等；周围未见明显肿大淋巴结。胰腺低回声病变超声内镜引导下穿刺活检病理：镜下见大部分为血块，其中见少量淋巴细胞、中性粒细胞，未见肿瘤。转消化科、MDT会诊，复盘病理-寻找遗漏的信息2022-4-21复查胃镜镜下：（十二指肠降段）绒毛萎缩变钝、数量减少；腺体减少，杯状细胞及潘氏细胞数量减少；少见淋巴细胞浸润至上皮内；间质内大量浆细胞混合多量中性粒细胞及少许嗜酸性粒细胞浸润。正常患者潘氏细胞杯状细胞复盘病理-寻找遗漏的信息2021-12-16肠镜镜下

14、：（回肠末端）绒毛萎缩变钝、数量显著减少；腺体数量减少；残留上皮及隐窝杯状细胞及潘氏细胞数量明显减少；间质内大量淋巴组织增生、淋巴滤泡形成；间质内炎细胞混杂，淋巴细胞、浆细胞为主，混杂中性粒细胞及嗜酸性粒细胞，未见肉芽肿、未见明显的凋亡。从病理角度分析-以小肠绒毛萎缩作为切入点乳糜泻（RCD）常存在乳糜泻相关抗体谱阳性，内镜下可表现为小肠绒毛短缩，病理多表现为黏膜上皮内淋巴细胞明显增多，且杯状细胞、潘氏细胞存在（图B）1。该患者外送乳糜泻相关抗体（AGA、EMA、tTG、DGP）及HLA易感基因检测未见异常。可出现小肠粘膜萎缩特征的疾病肠道淋巴瘤内镜下常表现为多发深大溃疡，但亦可仅表现为轻微改

15、变，诊断依赖于病理，本病例目前暂无淋巴瘤依据。特征性病理表现，小肠粘膜严重绒毛萎缩、上皮内杯状细胞、潘氏细胞减少或消失，固有膜内大量淋巴细胞、浆细胞浸润，可见灶性淋巴细胞聚集和淋巴滤泡形成(图A)1。在排除其他可能疾病的前提下，需考虑自身免疫性肠病（autoimmune enteropathy，AIE）。1 Ayush Sharma et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018AIE绒毛萎缩+杯状/潘氏细胞缺失RCD绒毛萎缩+上皮内淋巴细胞浸润ANCA曾阳性；EOS升高。从风湿免疫科疾病角度分析EGPA？AIE？支持点EOS升高；ANCA曾阳性；EGPA可累及

16、肠道。不支持点表现为顽固性大量水样泻，无肺脏、肾脏、周围神经等受累表现；病理无明显EOS浸润证据，文献提示杯状细胞和潘氏细胞存在1；炎症指标无升高；激素、免疫抑制剂治疗效果不好。支持点不支持点严重和持久性腹泻是其主要临床表现；十二指肠和近段小肠是其常见受累部位；典型的病理表现，绒毛萎缩以及杯状细胞、潘氏细胞减少/消失，淋巴细胞浸润。文献报道AIE也可出现ANA、ANCA阳性，还可以出现抗杯状细胞抗体、抗肠上皮细胞抗体3。文献报道EGPA病理图1文献报道AIE病理图21 Diana L. Franco et al. Case Rep Gastroenterol. 2014;2 Salma Akr

17、am et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 3 Syed Shafae Hasan et al. .Am J Ther. 2016.治疗情况日期治疗经过4-26突发呼之不应，双眼向右上方凝视，可见垂直眼震。HR 160190次/分，BP 64/43mmHg，SPO2 58%，高流量吸氧后可上升至100%，指尖血糖6mmol/L。考虑大量水样泻引发低血容量性休克，不排除脑水肿，转入ICU。4-30MP 60mg20天，患者腹泻症状好转，但激素稍减量即加重。5-20加布地奈德 9mg qd口服，MP减量为泼尼松50mg口服；5-24开始排便次数由15次/

18、天减少到5次/天。5-27考虑患者激素依赖，加MMF 0.5 bid治疗，患者排便次数减少到3次/天，5-29出院。追踪：激素减量之后再次出现大量水样泻、酸中毒和严重低蛋白血症Salma Akram et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007. . AIE-梅奥诊治经验罕见（估计发病率1/10万）、病因未明;93%抗 肠 上 皮 细 胞(anti-enterocyte，AE)抗体和(或)抗杯状细胞(anti-goblet cell，AG)抗体阳性;80%易患自身免疫性疾病，因存在各种循环自身抗体;小肠组织病理学典型表现为绒毛萎缩、杯状细胞和潘氏细胞减少/消失、淋巴浆细胞浸润；7例对激素有效，2例激素抵抗，3例激素部分应答；中位随访时间2年，1例因败血症在出现症状6个月后死亡，有2例血栓栓塞事件。预后通常取决于症状的严重程度和潜在的病因。在对免疫抑制治疗反应不佳的患者中，都有因腹泻而死亡的报道。 回顾性分析2001年至2006年收治的15例成人AIE(罕见，部分预后不佳）抗杯状细