11.耐药血流感染治疗新选择

1、耐药G+血流感染治疗新选择仅供医疗专业人士参考审批编号：281 207.022 有效期：2015/11/21 医院获得性血流感染的致病菌分布Wisplinghoff H, et al. ial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis. 2004;39:309-317.甲氧西林耐药75% of CoNS isolates41% of S. aureus isolates万古霉素

2、耐药60% of Enterococcus faecium isolates2% of Enterococcus faecalis isolatesCoNS31.3%Staphylococcusaureus20.2%Enterococci9.4%Candida spp9.0%Klebsiella spp4.8%Escherichia coli5.6%Enterobacter spp3.9%Pseudomonas aeruginosa4.3%Serratia spp1.7%Acinetobacter baumannii1.3%院内侵袭性金黄色葡萄球菌感染的部位分布Klevens RM, Morr

3、ison MA, Nadle J, et al. Invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States. JAMA 2007; 298: 1763-1771ICU血流感染的微生物检出状况Curr Opin Crit Care 2012, 18:4794862010年度卫生部全国细菌耐药监测报告-血流感染细菌耐药监测5耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA）和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)的检出率分别为46.6和80.1.粪肠球菌和屎肠球菌对万古霉素的耐药率为0.7和5.0。屎肠球菌

4、对抗菌药物的敏感性差于粪肠球菌。马序竹，等. 2010年度卫生部全国细菌耐药监测报告.中华医院感染学杂志年第卷第期6 来自血培养的 200株MRSA，经PAP-AUC确认hVISA 26株，VISA 1株，血标本中VISA和hVISA的发生率分别为0.5%和13.0%从2002年起，血培养MRSA标本中hVISA的发生率高于12%各年份hVISA的发生率 Sun W, et al， Antimicrobial Agents Chemother，2009, 53(9):3642中国数据-血培养中hVISA达13.5%血流感染中的耐药G+菌不容忽视血流感染中阳性菌常见，而且多为耐药菌葡萄球菌（包括

5、CoNS和S.a)及肠球菌常见MRSA和MRCNS分离率均在50%以上VRE 中屎肠球菌的耐药率在5%以上hVISA 在血标本MRSA 中hVISA约13.5%血流感染合并症常见，尤其在ICU感染患者当中更需要关注心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎等并发症的存在Minerva Anestesiol. 2011 Aug;77(8):821-7. 患者病情发展比较迅猛,死亡率较高,一个理想的治G+BSI的药物应具备以下特点:a) 有快速杀菌作用的杀菌剂 b) 对生物被膜有很好的穿透性 c) 方便的给药模式 d) 良好的安全性 e) 对于不同的耐药菌,包括 MSSA,MRSA,hVISA and VRE都有类

6、似的抗菌活性 2011年美国发布IDSA MRSA 感染治疗指南Liu et al. Clin Infect Dis 2011 Jan 4制定指南的背景-万古霉素敏感性在下降制定指南的背景-MRSA持续增高万古霉素对MRSA的MIC值随着时间在飘移Steinkraus G et al. J Antimicrobial Chemother 2007;60:7887940.125 0.19 0.25 0.38 0.5 0.7 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 ycin MIC (g/ml)80 7060 5040 3020 100Isolates (%)200120032005Suscept

7、ibility breakpointMICs measured by EtestMRSA isolates (n=662) measured in a single US tertiary care institution万古霉素 MIC 值提示MRSA的病死率Soriano A et al. Clin Infect Dis 2008;46:193200处理组病死率(OR 95% CI)P-值万古霉素MIC=1 g/ml*1万古霉素MIC=1.5 g/ml*2.86 (0.87, 9.35)0.08万古霉素MIC=2 g/ml*6.39 (1.68, 24.3)0.001不恰当的治疗3.62

8、(1.20, 10.9)0.0010.5 1 2 5 10*E-test分析显示万古霉素的MIC对第一次MRSA 分离起决定作用 不恰当的治疗是指对MRSA耐药株的经验治疗72h 缺乏反应是万古霉素治疗失败的独立危险因子研究结论认为：对于使用万古霉素治疗的MRSA菌血症患者，应早期评估疗效（10mg/ml可能防止MIC增高和出现hVISA,VISAAUC/MIC400ug.h/ml，谷浓度15-20ug/ml 疗效良好 (ATS/IDSA Guidelines for management of adults with HAP,VAP,HCP)近期研究万古MIC 2 ug/ml 疗效减低剂量增

9、加导致肾毒性增加 万古霉素PTA达成与肾毒性的关系Clinical Infectious Diseases 2011;52(8):969974制定指南的背景-治疗策略的变化现在对MRSA的治疗不像以前那么简单环境在变化,我们不能再单纯的推荐万古霉素还有其他选择: 一些“老”的药物Clindamycin-in some settingsTMP/SMX-in some settings 一些 “新”的药物DaptomycinLinezolidIDSA MRSA指南最高级别推荐使用达托霉素治疗菌血症和心内膜炎LiuC,etal.ClinicalInfectiousDiseases,2011:1-38

10、. IDSA：美国感染性疾病学会，MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌成人菌血症或自体瓣膜感染性心内膜炎的抗菌治疗推荐治疗成人用量等级评论万古霉素15-20 mg/kg/剂 IV q8-12hA-II不建议在万古霉素中加入庆大霉素(A-II)或利福平(A-I) 达托霉素6 mg/kg/剂 IV QDA-I推荐的治疗持续时间非复杂性菌血症 至少 2 周复杂性菌血症 4-6 周自体瓣膜感染性心内膜炎 6 周ESCMID/ISC 专家共识-MRSA血流感染的治疗策略MRSA感染一线治疗二线治疗菌血症/心内膜炎经验性治疗万古霉素：初始治疗的标准选择，尤其当：感染并不致命aMIC 1 mg/L或未知对于严

11、重感染，应加用半合成青霉素以覆盖MSSA满足下列情况时，应改为达托霉素b：治疗反应缓慢复杂性菌血症，复发或突破性MRSA菌血症MIC 1 mg/L如果患者既往曾使用糖肽类抗生素，应核实达托霉素MIC满足下列情况时，初始一线治疗应使用达托霉素：感染为致命性肾功能损害糖肽类抗生素MIC 1.0 mg/L既往经过恰当的糖肽类抗生素治疗（核实达托霉素MIC）导管相关感染，患者病情稳定，无并发症的证据Gould IM, Cauda R, Esposito S, et al. Management of serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus

12、 infections: what are the limits? Int J Antimicrob Agents 2011; 37: 202-209达托霉素在G+血流感染的治疗优势对于严重及危及生命的革兰氏阳性菌感染，能够快速控制感染，安全性优的药物将使得患者获益最大。达托霉素是个快速杀菌药物，对于生物被膜及其他静止生长期细菌具有快速强大的杀菌作用，是治疗严重耐药革兰氏阳性菌感染的可靠药物。作用位点在细菌细胞膜与G+菌细胞膜不可逆结合使细胞膜快速去极化导致细菌非溶解性死亡对生长期和静止期细菌均有快速杀菌作用Silverman JA, Perlmutter NG, Shapiro HM. An

13、timicrob Agents Chemother.分子式：C72H101N17O26 分子量：1620.67亲脂端达托霉素首个全新环脂肽类全新一类抗生素，具有独特的杀菌机制达托霉素独特的作用机制保证疗效达托霉素2小时即可降低3log10的MRSA菌落单位，达到杀菌效果，4小时即可灭杀MRSA至最低检测范围Crit Care Med 2006; 34:15891596.体外研究显示-达托霉素具有快速的杀菌活性Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Dec.2004，P 4665-4672.体外实验显示-达托霉素对静止生长期MRSA保持快速杀菌活性达托霉素快速

14、强效的杀菌特性动物实验表明：达托霉素对于感染MRSA的宿主，无论健康或粒缺，均有快速、强效的杀菌活性Mortin LI,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:1787-1794. Mean CFU/ml of MRSA in Biofilm达托霉素可有效对抗生物被膜Raad, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:16561660Dapto, 达托霉素; Lzd,利奈唑胺; Vanco,万古霉素; Tige, 替加环素; Mino,米诺环素; Rifam,利福平不同抗生素使

15、用24h后对生物被膜下的MRSA的作用效果在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比较在MRSA生物被膜模型中的时间杀菌曲线达托霉素的代谢和分布 剂量范围从 0.5-12mg/kg 的药代动力学为线性 半衰期为 8.1 h, 可一天一次给药 主要清除途径 - 近80% 经肾脏清除 肾功能严重受损病人（肌酐清除率1ug/ml MRSA血流感染的疗效 Carol L. Moore. Daptomycin Versus ycin for Bloodstream Infections Due to Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus With a High

16、 ycin Minimum Inhibitory Concentration: A Case-Control Study. Clinical Infectious Diseases 2012;54(1):5158疗效分析安全性分析排除长期透析及基线出现急性肾损伤的病例：万古霉素组：21%（13/63）出现肾毒性 中位时间5天（2-14天）总 结血流感染以革兰阳性菌为主，临床治疗需考虑覆盖到MRSA、MRCNS、hVISA、VRE等耐药细菌。达托霉素对临床常见G+菌具有快速强效杀菌活性（包括对静止期细菌以及生物被膜下的细菌，为治疗G+菌重症血流感染的可靠药物安全性高，妊娠分级为B级。达托霉素是理

17、想的经验性抗G+菌血流感染药物，获2011 IDSA MRSA指南唯一最高（A-I）级别推荐克必信简明处方信息Cubicin V2 2013-10-11【药品名称】通用名称：注射用达托霉素商品名称：克必信（CUBICIN）【成份】本品主要成份为达托霉素。辅料：氢氧化钠，用于调节pH值。【适应症】复杂性皮肤及软组织感染（cSSSI）：治疗由对本品敏感的金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药菌株）、化脓链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌似马亚种及粪肠球菌（仅用于万古霉素敏感的菌株）导致的复杂性皮肤及软组织感染。金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)血流感染（菌血症），以及伴发的右侧感染性心内膜炎。

18、使用限制：本品不用于治疗肺炎。本品不用于治疗由金黄色葡萄球菌导致的左侧感染性心内膜炎。其它请详见说明书。克必信简明处方信息Cubicin V2 2013-10-11【规格】0.5g【用法用量】1、用法 给药持续时间：本品静脉注射时，注射持续时间应为2分钟；静脉滴注时，滴注持续时间应为30分钟。请详见说明书。2、剂量（1）复杂性皮肤及软组织感染：按4 mg/kg剂量将本品溶解在0.9%氯化钠注射液中，每24小时静脉给药一次，共714天。（2）金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)血流感染（菌血症），以及伴发的右侧感染性心内膜炎：按6 mg/kg剂量将本品溶解在0.9%氯化钠注射液中，每

19、24小时静脉给药一次，疗程为26周。使用本品超过28天的安全数据有限。在国外完成的III期临床试验中，共有14名患者接受了超过28天的本品治疗。3、肾功能损害患者用药详见表1。表1. 成年患者的推荐剂量注：a.如可能，应在血液透析日完成血液透析后再给予本品。肌酐清除率剂量方案(CLCR)复杂性皮肤及软组织感染金黄色葡萄球菌血流感染30 ml/min每24小时4 mg/kg每24小时6 mg/kg5%）为感染及侵染（败血症、菌血症）、胃肠道症状（腹痛）、全身及注射部位情况（胸痛、水肿）、呼吸器官、胸部及纵隔疾病（咽喉痛）、皮肤和皮下组织症状（瘙痒、多汗）、精神系统（失眠）、实验室检查结果改变（包

20、括CPK升高）、血管（高血压）等。在cSSSI（本品4mg/kg）试验中患者最常见的不良反应（发生率2%）为胃肠道系统（腹泻）、神经系统（头痛、头晕）、皮肤/软组织（皮疹）、诊断性检查（肝功能异常、CPK升高）、感染（尿路感染）、血管（低血压）、呼吸系统（呼吸困难）等。2、上市后经验以下为本品获得上市批准后在使用中的不良反应。由于这些反应是由数量不定的人群中自发报告的，故无法可靠地估算其发生率或确立这些事件与药物暴露的因果关系。免疫系统（速发型过敏反应及超敏反应）、感染及侵染（艰难梭菌相关性腹泻）、肌肉骨骼系统（肌红蛋白升高等）、呼吸、胸腔和纵膈（咳嗽等）、神经系统（周围神经病变）、皮肤和皮肤

21、软组织（严重皮肤反应）、胃肠道系统（恶心等）。其它请详见说明书。【禁忌】已知对达托霉素有过敏反应的患者禁用本品。克必信简明处方信息Cubicin V2 2013-10-11【注意事项】包括速发过敏反应/超敏反应，肌病和横纹肌溶解症，嗜酸细胞性肺炎，周围神经病变，艰难梭菌相关性腹泻，持续或反复发作性金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎，基线肾功能中度损害患者中的疗效降低等。其它请详见说明书。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠致畸作用：妊娠期药品安全分级B，详见说明书。哺乳期妇女尚不知达托霉素是否能够分泌至人乳中。因为许多药物会分泌至人乳汁中，因此哺乳期妇女应慎用本品。【儿童用药】尚未在18岁以下的患者中确立

22、本品的安全性和有效性。【老年用药】在cSSSI和金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎的期临床试验中，与年龄小于65岁的患者相比，年龄65岁的患者的临床有效率较低。另外，与年龄小于65岁的患者相比，在年龄65岁的患者中更常在治疗中出现不良事件。其它请详见说明书。克必信简明处方信息Cubicin V2 2013-10-11【药物相互作用】对人肝细胞的体外研究表明，达托霉素并不抑制或降低以下人细胞色素P450同工型的活性：1A2、 2A6、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1和3A4，而且达托霉素不太可能抑制或诱导由P450系统进行的药物代谢。在人体对克必信和其它药物(可能与克必信联合用药或产生重叠毒性)进行了药物相互作用研