遵循指南 最佳选择2型糖尿病口服降糖药的理想选择

1、遵循指南 最佳选择2型糖尿病口服降糖药的理想选择 内容提要诺和龙是胰岛素促泌剂的理想选择 诺和龙在2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的临床研究证据诺和龙是胰岛素促泌剂的理想选择 诺和龙具有理想的肾脏安全性内容提要我国糖尿病患病率已高达11.6% 糖尿病患病率 糖尿病前期患病率 总体男性女性Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-958促泌剂仍占较大口服降糖药市场份额降糖药的使用比例 口服降糖药的使用比例 胰岛素51%口服降糖药49%15%双胍类6.5%TZD41.8%AGI格列奈磺脲36.5%促泌剂Data source: Aug 2013 China IMS CH

2、PA Data 促泌剂始终是2型糖尿病治疗的重要选择细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变，促泌剂治疗不可或缺1促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证2循证医学证明:以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少血管并发症3ADA、EASD共识、ACE/AACE始终将促泌剂作为治疗的重要选择胰岛素促泌剂2型糖尿病治疗核心用药促泌剂始终是各国糖尿病指南的重要选择 中国指南将促泌剂作为符合中国国情的一线用药 中国2型糖尿病防治指南 中华糖尿病杂志 2010年11月第2卷增刊2: 1-56注：HbA1c: 糖化血红蛋白; DPP-4:二肽基肽酶-4； GLP-1:胰高血糖素样肽-11、国外医学内分泌学

3、分册2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病学第14版缺陷 磺脲类药物的特点与缺陷*控释片在数天后稳定#控释片无半衰期924#6-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径11.5-2%42313*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%NA格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲达峰时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1C)2格列美脲不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖的发生率高体重增加诺和龙相较磺脲类药物的优势1有禁忌无禁忌症肾功能不全2-320mg/d0.5-4mg ac剂量较多小餐后血糖波动发生率较高严重

4、低血糖罕见/比磺脲类低低血糖餐时服用方便灵活改善早相不能改善早相血糖控制全面部分降FPG为主，部分降PPG为主体重增加不影响25kg每日1-2次给药方式诺和龙(非磺脲类药物)磺脲类药物符合生理性促泌1 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.瑞格列奈具有理想的降糖疗效 Sheehan MT, et al. Clinical Medicine & Research. 2003;1(3):189-200.二甲双胍 瑞格列奈 磺脲类 噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂那格列奈0.501.5122.5降低HbA1C(%)1.5-2.01.5-2.01.5-2.01.50.5-0.80

5、.6-1.0中国T2DM患者中诺和龙的研究诺和龙+二甲双胍 (218例)诺和龙 (215例)时间 (周)2486101214160 T2DM 年龄:18-75岁 未接受过OAD治疗 HbA1c 8.5% BMI 35kg/m2 为期16周、 多中心、 开放、平行随机对照研究主要入选标准退出标准 不能耐受最小治疗剂量(诺和龙+二甲双胍1mg/500mg TID 或诺和龙 1mg TID) 无法控制的高血糖/低血糖 药物剂量调整期药物剂量维持期随机 入组筛 查-2Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.单药及联合组均

6、有理想的降糖疗效 0空腹血糖餐后血糖HbA1c诺和龙二甲双胍诺和龙血糖降幅(mmol/l)HbA1c 降幅（%）基线10.91010.73-4.05P=0.0017基线11.1710.7419.2118.71-3.78P=0.0002-6.60P=0.0233-4.51-4.80-7.70Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.郭晓蕙等.中华糖尿病杂志.2012. 4(8):474-478单药

7、及联合组均有理想的降糖达标率 HbA1c 7.0% 诺和龙+二甲双胍诺和龙78.9%69.6%0102030405060708090100达标率(%) 35.3%目前的降糖达标率单药/联合治疗降低HbA1c超过4的同时均无重度低血糖事件发生02468101214161820总计重度轻度症状性日间夜间低血糖事件发生率（次/患者年）诺和龙+二甲双胍诺和龙Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.2型糖尿病患者*（n=60）接受饮食控制与二甲双胍2000mg/d治疗三周以上,HbA1c7.5%n=30二甲双胍2000mg

8、/d +诺和龙 2mg tid（三餐前）治疗12周n=30二甲双胍2000mg/d +格列美脲3mg qd（早餐前）评估疗效与安全性*排除标准：处于临床活跃期的心血管疾病（心功能分级NYHA III和IV），包括研究前6个月内发生过心肌梗死和卒中。肝功能（谷丙转氨酶大于2.5倍正常值上限），目前接受影响糖代谢调节的药物治疗（糖皮质激素）。Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009; 110(6): 335-339.联合二甲双胍，诺和龙与格列美脲的比较二甲双胍诺和龙二甲双胍格列美脲01.02.03.04.0空腹血糖餐后血糖HbA1c血糖降幅(mmol/l)HbA1

9、c 降幅（%）基线8.6700.51.01.52.08.63-1.04p0.05基线9.038.9411.2111.16-1.71-1.84p20岁 既往8周接受饮食和运动治疗 HbA1c :6.9-9.4% FPG120mg/dl或PPG200mg/dl 为期16周、 多中心、 开放、平行随机对照研究主要入选标准退出标准 既往24周内接受过胰岛素，那格列奈或磺脲类治疗或12周内其他口服降糖药或类固醇治疗 心脏病，糖尿病并发症 AST，ALT或ALP高于正常上限2.5倍 肌酐2mg/dl 恶性肿瘤 妊娠及哺乳期0.25mg tid0.5mg tid随机 入组Ryuzo Kawamori., e

10、t al. J Diabetes Invest,2012，3(3):3028 诺和龙控制血糖显著优于那格列奈0204060HbA1c血糖降幅(mg/dl) HbA1C 降幅（%）基线7.72 01.01.57.59 -0.81p0.001 基线150.3 147.9 -18.3p0.001 -1.17-26.00.5空腹血糖Ryuzo Kawamori., et al. J Diabetes Invest,2012，3(3):3028 诺和龙 那格列奈两组低血糖发生率相当，均无重度低血糖发生 0102030405060708090100重度轻度低血糖事件发生率（）Ryuzo Kawamori.

11、, et al. J Diabetes Invest,2012，3(3):3028 诺和龙 那格列奈 -4 -2 0 2周 16(周)剂量维持期筛查 随机那格列奈（n = 96）120mg 餐前剂量调整期1000 mg bid诺和龙( n=96) 从1mg增至4mg/餐前二甲双胍导入16周开放、对比、随机的多中心临床试验(导入期2周)16周结束时，餐时促泌剂给药剂量的中位数为：诺和龙5.0 mg/d,那格列奈360 mg/d 治疗全程二甲双胍剂量为1000 mg bid病程3个月以上，BMI 24-42 kg/m2，既往接受磺脲类药物、二甲双胍或低剂量格列本脲+二甲双胍固定复方剂型（Gluco

12、vance）,7 HbA1c12联合二甲双胍疗效：诺和龙与那格列奈的比较 Raskin P, et al. Diabetes Care 2003;26(7):20632068既往SU Met/Glucovance二甲双胍导入500 mg bid2周1000 mg bid1000 mg bid2周*两组之间比较p8%的患者达标率诺和龙 那格列奈HbA1c7%的达标率联合二甲双胍的达标率：诺和龙优于那格列奈 Raskin P, et al. Diabetes Care 2003;26(7):2063206836% 21% 中国人群研究的荟萃研究显示：与磺脲类相比，诺和龙疗效及安全性更佳NVM,诺和

13、龙SU,磺脲类BMI,体重指数纪立农等.2013.中国糖尿病杂志.待发表诺和龙降HbA1C优于磺脲类 诺和龙低血糖发生率低于磺脲类 诺和龙体重降低优于磺脲类 患者数NVMSU2310 2147NVM占优 SU占优-1 -0.5 0 0.5 1HbA1c加权均数差值(95%可信区间) -0.23-0.41,-0.06 P=0.008患者数NVMSU936 894NVM占优 SU占优0 0.5 1 1.5 2低血糖优势比(95%可信区间) 0.270.19,0.38 P0.05患者数NVMSU504 456NVM占优 SU占优-1 -0.5 0 0.5 1BMI加权均数差值(95%可信区间) -0

14、.71-1.2,-0.23 P005小结口服降糖药在2型糖尿病的治疗中具有重要地位 促泌剂的使用得到国内外指南的认可 诺和龙相较磺脲类药物具有多种优势 诺和龙单药、联合双胍血糖控制均理想，无重度低血糖诺和龙是胰岛素促泌剂的理想选择 诺和龙具有理想的肾脏安全性内容提要肾糖异生作用减弱胰岛素半衰期延长低血糖风险增加 KDOQI .Am J Kidney Dis. 2007 ;49(2 Suppl 2):S12-154 合并慢性肾脏病需关注降糖药的肾脏安全性 药物清除率降低 血糖控制目标个体化原则 血糖达标值为HbA1C 7.0% 1,2 严格控制血糖可显著减少肾损害，降低死亡率临床治疗上的挑战1

15、肾功能不全是导致低血糖的最常见病因之一 很多降糖药在CKD禁用 部分降糖药缺乏在CKD人群中的研究和临床数据1 KDOQI .Am J Kidney Dis. 2007 ;49(2 Suppl 2):S12-1542 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-63 2型糖尿病合并慢性肾脏病患者应慎选降糖药 *GFR2mg/dL不建议用此药美国不建议应用此药DDP-4抑制剂西格列汀 30GFR50时减量50%(50mg/天) GFR60 45-60 30-45 15-30 透析 Zanchi A, et

16、al. Swiss Med Wkly. 2012 epub 2012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南：在CKD患者瑞格列奈可全程安全使用 减 量2013年加拿大糖尿病学会指南：在CKD患者瑞格列奈可全程安全使用 2013 加拿大糖尿病学会指南: Figure 2. Antihyperglycemic medications and renal function. Based on product monograph precautions.CKD, chronic kidney disease; GFR, glomerular filtration rate;TZD, thiazolidinedi

17、one. Designed by and used with the permission of Jean-Franois Yale MD CSPQ FRCPC.阿卡波糖 二甲双胍 利格列汀沙格列汀西格列汀格列齐特/格列美脲CKD分期GFR 1 2 3 4 5 药物90 89-60 59-30 29-15 15 GFR单位：ml/min注： 表示安全, 表示谨慎或减量, 表示不推荐。格列苯脲瑞格列奈噻唑烷二酮类2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药应用原则中国专家共识已于近期发表2型糖尿病合并慢性肾脏病患者：患病率高低血糖风险显著增加多种口服降糖药由于增加低血糖风险慎用或禁用瑞格列奈在慢性肾脏病可

18、全程使用2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则 中国专家共识.中国糖尿病杂志.2013.21(10):865-870 中国专家共识：诺和龙是唯一在慢性肾脏病全程使用的口服降糖药2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则 中国专家共识.中国糖尿病杂志.2013.21(10):865-870 诺和龙经肾脏排泄少参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书诺和龙只有8%经肾脏代谢诺和龙代谢产物没有降糖活性诺和龙是第一个被FDA去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药诺和龙 格列本脲 格列齐特 那格列奈 格列吡嗪 8%50%60-

19、70% 85% 90%204060800100（%）经尿液排出率格列美脲60% 诺和龙在慢性肾脏病患者体内无蓄积 多中心、平行对照组、I期临床试验，连续7天服用诺和龙 (第1天 2mg；其余2mg Tid )根据肌酐清除率分3组：肾功能正常组 n=6；轻/中度CKD组 n=6；重度CKD组 n=7研究结果：各组组内比较，第1天与第7天血药浓度无统计学差别肾功能正常组与轻中度CKD组比较，血药浓度无统计学差别 Marbury TC, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;67(1):7-15 血药浓度In(Cmax)(ng/mL) 43210肾功能正常组2.82.7第

20、1天第7天轻/中度CKD组重度CKD组3.13.43.23.4p0.05p0.05p0.05Hasslacher C, et al. Diabetes Care 2003;26(3):886-8911-4周剂量调整期停用原药，改为诺和龙治疗。药物剂量调整标准：FPG 4.4-6.1mmol/L，诺和龙起始剂量0.5mg, 最大至4mg每日3次继续入组前降糖药治疗3个月维持治疗期诺和龙治疗期 肌酐清除率（mlmin-11.73m-2）正常 80轻度 60-80中度 40-60重度 30-40极重度 20-30导入期6周根据入组时肌酐清除率将患者按肾功能情况分成5组研究对象： N=281、年龄35岁的患者，平均年龄60岁 其中肾功能正常151例，不同程度肾功能不全共130例研究终点事件： 低血糖事件及降糖疗效 诺和龙治疗2型糖尿病伴肾功能不全的安全性原降糖药治疗期 诺和龙 未显著增加CKD糖尿病患者低血糖发生Hasslacher C, et al. Diabetes Care 2003;26(3):886-891就诊于内分泌及肾内科的患者的横断面研究 研究人群 在西班牙使用口服降糖