糖尿病性骨质疏松的诊治

1、糖尿病性骨质疏松的诊治赣县人民医院内分泌科 杨正生骨质疏松症概述定义正常骨骨质疏松性骨WHO 定义1“骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病” NIH 定义2“骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病” 1. Genant HK， et al. Osteoporos Int. 1999；10:259-264. 2. Osteoporosis prevention， diagnosis， and therapy. JAMA. 2001；285:785-795. 骨质疏松症概述流行病学资料按调查全国2006年在50岁以上人群中约有

2、6944万人患有骨质疏松症，约2亿1千万人存在低骨量2003年至2006年一次全国性大规模流行病学调查显示女性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（40%）高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的总和，男性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（13%）高于前列腺癌。女性20.7%男性14.4%50岁以上人群总患病率原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.骨质疏松症概述严重危害骨质疏松的严重后果是发生骨质疏松性骨折（脆性骨折）发生髋部骨折后1年之内死于各种合并症者达20%存活者中约50%致残，生活不能自理，生命质量明显下降医疗花费巨大原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏

3、松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.骨质疏松症概述分类原发性骨质疏松症绝经后骨质疏松症（型）老年骨质疏松症（型）特发性骨质疏松（包括青少年型）继发性骨质疏松症1.原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.BMD降低的病因骨生长发育障碍成骨不全骨发育不良骨形成原料缺乏钙磷/蛋白质酶缺乏骨形成激素缺乏GH/IGF-1性激素/胰岛素/VD非健康生活方式运动过少吸烟吸烟饮酒全身骨吸收PTH骨质蔬松局部骨吸收骨肿瘤/骨转移瘤炎症/坏死出血药物 糖皮质激素 抗肿瘤药物其他 制动 中毒（氟/铝/砷）骨吸收BMD降低骨形成引起继发性骨质疏松常见原因影响

4、骨代谢的内分泌疾病：糖尿病.性腺、甲状膀腺、甲状腺疾病等类风湿性关节炎等免疫性疾病影响钙和维生素D吸收和调节的消化道和肾脏疾病多发性骨髓瘤等恶性疾病长期服用糖皮质激素或其他影响骨代谢药物以及各种先天和获得性骨代谢异常疾病等骨关节炎骨转移瘤多发性骨髓瘤骨软化原发性甲状旁腺功能亢进症二、骨骨组织骨膜骨髓骨基质（钙化细胞间质）骨的细胞 (四种）骨的结构一、软骨骨组织形成骨生长、改建（交替进行）+ 骨组织分解吸收骨基质（bone matrix，骨质）:钙化的细胞外基质有机成分：胶原纤维（90）+ 基质（蛋白多糖、骨钙蛋白、骨桥蛋白、骨黏连蛋白 、钙结合蛋白）无机成分（骨盐） ：羟基磷灰石结晶,细针状，

5、长1020nm类骨质：无骨盐沉积的骨基质，钙化后成为骨质骨基质破骨细胞对OP的作用：为多个单核细胞融合形成分布：骨组织边缘、贴骨侧有皱褶缘溶酶体和线粒体发达；皱褶缘侧多突起，皱褶缘深面有许多吞噬泡功能：释放多种水解酶和有机酸，溶解骨质；吞噬分解的骨质成分骨质疏松症概述临床表现疼痛腰背疼痛或周身骨骼疼痛脊柱变形骨质疏松严重者可有身高缩短和驼背，脊柱畸形和伸展受限骨折脆性骨折是指低能量或者非暴力骨折，如从站高或者小于站高跌倒或因其他日常活动而发生的骨折为脆性骨折原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.Ross PD et al. Ann Intern

6、Med 1991;114-23.Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles et al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.骨质疏松的影响活动能力下降活动减少引起更多的骨量丢失腹部压迫、食欲减退肺功能减退睡眠失调寿命缩短自尊丧失Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation骨质

7、疏松常见骨折椎体骨折桡骨远端骨折 髋部骨折 肱骨外科颈骨折38%19%19%检查项目基本检查项目(1)骨骼X线片：关注骨骼任何影像学的改变与疾病的关系(2)实验室检查：血、尿常规肝、肾功能钙、磷、碱性磷酸酶、血清蛋白电泳等酌情检查项目血沉、性腺激素、25OHD、1,25（OH）2D、甲状旁腺激素、尿钙和磷、甲状腺功能、皮质醇、血气分析、血尿轻链、肿瘤标志物、甚至放射性核素骨扫描、骨髓穿刺或骨活检等检查骨转换生化标志物骨转换生化标志物有助于判断骨转换类型、骨丢失速率、骨折风险评估、了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测等骨形成标志物骨吸收标志物血清碱性磷酸酶（ALP）空腹2小时的尿钙/肌酐比值

8、骨钙素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨碱性磷酸酶（BALP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）1型原胶原C-端前肽(PICP)尿吡啶啉（Pyr）1型原胶原N-端前肽（PINP）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX）尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）国际骨质疏松基金会（IOF）推荐的敏感性相对较好指标是：1型原胶原N-端前肽(PINP)血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.常用骨密度测定方法 单光子骨密度测量仪(SPA) 单能X线吸收骨密度测量仪(SXA) 双

9、能X线吸收骨密度测量仪(DEXA) 定量CT(QCT,PQCT) 双能X线吸收法骨密度仪BM D年龄（岁）L 24 BMD = 0.725 g/cm2, T score = -2.9骨质疏松的风险评估如何筛查风险人群风险评估新指南推荐了几种得到国际公认的简易风险评估工具推荐2种简易评估方法作为初筛工具国际骨质疏松症基金会（IOF）骨质疏松症风险一分钟测试题亚洲人骨质疏松自我筛查工具骨折风险预测简易工具 (FRAX)用于骨质疏松骨折风险预测原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.国际骨质疏松症基金会（IOF）骨质疏松症风险一分钟测试题（1）您是否曾经

10、因为轻微的碰撞或者跌倒就会伤到自己的骨骼？（2）您的父母有没有过轻微碰撞或跌倒就发生髋部骨折的情况？（3）您经常连续3个月以上服用 “可的松、强的松” 等激素类药品吗？（4）您身高是否比年轻时降低了（超过3 cm）？（5）您经常大量饮酒吗？（6）您每天吸烟超过20支吗？（7）您经常患腹泻吗？（由于消化道疾病或者肠炎而引起）（8）女士回答：您是否在45岁之前就绝经了？（9）女士回答：您是否曾经有过连续12个月以上没有月经（除了怀孕期间）？（10）男士回答：您是否患有阳萎或者缺乏性欲这些症状?只要其中有一題回答结果为“是”，即为阳性。National Osteoporosis Foundation

11、./sites/default/files/pdfs/NOF-Clinia-Guide2008.pdf.亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA)(1)此工具基于亚洲8个国家和地区绝经后妇女的研究，收集多项骨质疏松危险因素并进行骨密度测定，通过最能体现敏感度和特异度的2项简易筛查指标，即年龄和体重。OSTA指数计算方法是：（体重-年龄）0.2 结果评定如下：风险级别OSTA指数低 -1中-1 -4高 11 2.52.5 2.5并伴有脆性骨折诊断T值T值用于表示绝经后妇女和大于50岁男性的骨密度水平。对于儿童、绝经前妇女以及小于50岁的男性，其骨密度水平建议用Z值表示： Z值= (测定值-同龄人骨密

12、度均值)/ 同龄人骨密度标准差原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.糖尿病性骨质疏松糖尿病性骨质疏松（ ，）是在糖尿病基础上并发的以单位体积骨量减少、骨脆性增加、骨折风险增高为特点的代谢性骨病，是糖尿病在骨骼系统的慢性并发症。DO发病机制1 高血糖对骨代谢的影响2胰岛素绝对或相对缺乏3糖尿病微血管病变4激素水平异常5 糖尿病并发症6其它高血糖对骨代谢的影响1电解质紊乱2糖基化终末产物增多3胰岛素样生长因子-1 减少4直接阻碍成骨分化胰岛素绝对或相对缺乏无论 型糖尿病或 型糖尿病患者，体内都存在胰岛素绝对或相对缺乏，胰岛素缺乏干扰骨形成与骨吸收的代

13、谢平衡，从而导致骨质疏松。糖尿病微血管病变糖尿病并发微血管病变时，骨组织的微血管血流分布受影响，微血管壁基膜增厚，使骨组织供血不足、营养障碍，骨代谢受影响，从而促进糖尿病骨质疏松的发生发展。激素水平异常1，-（） 2性激素3瘦素糖尿病并发症糖尿病微血管并发症所致的骨血量减少可能导致骨量丢失，从而引起骨质疏松。其它除上述因素外，还有很多因素与 的发生发展相关。有临床研究表明，体重指数（）是 的独立危险因素， 与骨质疏松呈负相关，糖尿病患者低体重指数易合并骨质疏松糖尿病性骨质疏松症的治疗积极治疗原发病去除或减少骨质疏松症的影响因素尽早开展药物防治 钙剂 活性维生素D:1,25(OH)D3，1OHV

14、ITD3 双膦酸盐类药物 降钙素类监测血尿生化指标 BMD X光片GLP-1对糖尿病性骨质疏松作用的研究进展血糖管理2013版糖尿病防治指南强调“饮食 运动 监测 药物 教育”五驾马车综合血糖管理，、糖尿病与血管疾病行动研究（）、美国退伍军人糖尿病研究（）等强化血糖控制的临床研究结果提示可以降低已经发生的早期糖尿病微血管病变进一步发展的风险。抗骨质疏松药物分类双膦酸盐降钙素类雌激素类甲状旁腺激素（PTH）选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）锶盐活性维生素D及其类似物维生素K2（四烯甲萘醌）其他R1 = OH, R2 = CH2 利塞膦酸膦酸基团是药物与骨组织羟基膦灰石结合的关键部位，决定药物

15、的生化特性R1 = OH, R2 = (CH2)2NH2 帕米膦酸R1 = OH, R2 = (CH2)3NH2 阿伦膦酸NR1 = OH, R2 = CH2 唑来膦酸NNR2R1COOHOHOHOHOPPR2 基团决定的是药物抗骨吸收能力，以及与羟基磷灰石的结合力当R1 基团是羟基时，可以增加药物与骨的结合力双膦酸类药物的功能基团R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosph

16、onates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759双膦酸药物对破骨细胞的作用与骨表面结合双膦酸药物 (骨表面)成骨细胞膜在骨吸收活跃的部

17、位浓集BP =双膦酸药物BPBPBPBPBPBP骨破骨细胞失活, 破裂,丧失功能 (但不一定凋亡)释放进入细胞间, 在骨吸收过程中被吸收BPBPBPBPBPBPBPBPBP骨失去骨吸收能力 (通过抑制FPPS, 抑制GTP酶异戊二烯化)BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBP骨双膦酸药物的治疗的作用活跃破骨细胞骨吸收形成的陷窝破骨细胞失去活性后陷窝逐渐修复骨组织骨密度增加骨小梁厚度增加, 皮质骨腔隙数量减少R1 = OH, R2 = CH2 利塞膦酸膦酸基团是药物与骨组织羟基膦灰石结合的关键部位，决定药物的生化特性R1 = OH, R2 = (CH2)2NH2 帕米膦酸R1 = O

18、H, R2 = (CH2)3NH2 阿伦膦酸NR1 = OH, R2 = CH2 唑来膦酸NNR2R1COOHOHOHOHOPPR2 基团决定的是药物抗骨吸收能力，以及与羟基磷灰石的结合力当R1 基团是羟基时，可以增加药物与骨的结合力双膦酸类药物的功能基团R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Actio

19、n and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759双膦酸盐类药物阿仑膦酸钠依替膦酸钠伊班膦酸钠利噻膦酸钠唑来膦酸注射液适应症绝经后骨质疏松症男性骨质疏松症糖皮质激素诱发的骨质疏松症原发性骨质疏松症绝经后骨质疏松症药

20、物引起的骨质疏松症绝经后骨质疏松症绝经后骨质疏松症糖皮质激素诱发的骨质疏松症绝经后骨质疏松症疗效用法口服70mg/周或10mg/日空腹，保持直立口服0.2g/次，每日二次两餐间服用静脉注射2mg/三月口服5mg/日或35mg/周空腹，保持直立静脉注射5mg/年注意胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎慎用肾功能损害者、孕妇及哺乳期妇女慎用肌酐清除率35ml/分不用胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎慎用肌酐清除率35ml/分不用其他治疗骨质疏松症药物甲状旁腺激素选择性雌激素受体调节剂类锶盐维生素K2（四烯甲萘醌）适应症国外批准男性和女性严重骨质疏松症国内即将上市绝经后骨质疏松症绝经后骨质疏松症绝经后骨质疏松

21、症疗效用法20 g/天，皮下注射口服，雷洛昔芬60 mg/日口服2 g/日，睡前服用口服15mg，一日三次，饭后服用注意应监测血钙水平防止高钙血症的发生潮热症状严重的围绝经期妇女暂时不宜用不宜与钙和食物同时服用，肌酐清除率30 mL/min不推荐禁忌用于服用华法令的病人安全性合并Pagets病、骨骼疾病放射治疗史、肿瘤骨转移及合并高钙血症避免使用静脉栓塞病史及有血栓倾向者禁用恶心、腹泻、头痛、皮炎等。高静脉血栓风险慎用有胃部不适、腹痛、皮肤瘙痒等联合用药同时联合方案钙剂及维生素D作为骨质疏松症的基础治疗药物，可以与骨吸收抑制剂或骨形成促进剂联合使用。对于骨吸收抑制剂及骨形成促进剂，不建议同时应用相同作用机制的药物来治疗骨质疏松症。有研究显示，同时应用双膦酸盐及甲状旁腺激素制剂，不能取得加倍的疗效。序贯联合方案可根据个体情况酌情选择。有研究表明序贯应用骨形成促进剂和骨吸收抑制剂，能较好维持疗效，临床上是可行的。疗效监测依从性良好的依从性有助于提高抗骨质疏松药物