宫缩抑制剂及硫酸镁的临床应用

1、宫缩抑制剂及硫酸镁临床应用广州市番禺区何贤纪念医院 惠薇 九月第1页宫缩抑制剂分类及临床应用1硫酸镁产科临床应用进展2小结3CONTENTS第2页宫缩抑制剂分类及临床应用1Chapter第3页宫缩抑制剂分类钙离子通道阻滞剂 硝苯吡啶 前列腺素合成酶抑制剂 吲哚美辛2-肾上腺素能受体激动剂 利托君 （ 羟苄羟麻黄碱） 硫酸镁 缩宫素受体拮抗剂 阿托西班 (依保) 一氧化氮供体 硝酸甘油贴 解痉剂 间苯三酚第4页早产临床诊疗与治疗指南（）宫缩抑制剂临床应用目标：预防即刻早产，为完成促胎肺成熟治疗、以及转运孕妇到有早产儿抢救条件医院分娩赢得时间适应证：宫缩抑制剂只应用于延长孕周对母儿有益者，故死胎、

2、严重胎儿畸形、重度子痫前期、子痫、绒毛膜羊膜炎等不使用宫缩抑制剂。在有监测条件医疗机构，对有规律宫缩孕妇可依据宫颈长度确定是否应用宫缩抑制剂：阴道超声测量 CL20 mm，用宫缩抑制剂，不然可依据动态监测 CL 改变结果用药（级）第5页宫缩抑制剂给药疗程： 早产临床诊疗与治疗指南（）宫缩抑制剂连续应用 48 h（级 A）。因超出 48 h 维持用药不能显著降低早产率，但显著增加药品不良反应，故不推荐 48 h 后 连续宫缩抑制剂治疗。第6页宫缩抑制剂联合使用： 早产临床诊疗与治疗指南（）因 2 种或以上宫缩抑制剂联合使用可能增加不良反应发生，应尽可能防止联合使用。第7页（1）钙通道阻断剂： 硝

3、苯吡啶作用机制：抑制钙离子经过平滑肌细胞膜上钙通道重吸收，从而抑制子宫平滑肌兴奋性收缩。硝苯吡啶能降低 7 d 内发生早产 24%、孕34 周前发生早产 17%；降低呼吸窘迫综合征 37%、坏死性小肠炎 79%、脑室周围 出血 41%。荟萃分析显示，硝苯吡啶在延长孕周至 37 周后分娩作用，可能优 其它宫缩抑制剂。使用方法：口服，但对使用剂量尚无一致看法。英国皇家妇产科 协会（ROCG）指南推荐硝苯吡啶起始剂量为 20 mg 口服，然后每次 1020 mg， 天天 34 次，依据宫缩情况调整，可连续 48 h。服药中注意观察血压，预防血压过低。第8页（2）前列腺素抑制剂：吲哚美辛作用机制：非选

4、择性环氧合酶抑制剂，经过抑制环氧合酶，降低花生四烯酸转化为前列腺 素，从而抑制子宫收缩。吲哚美辛能显著降低 48h 与 7 d 内发生早产（95%CI 为 0.341.02），也能降低妊娠 37 周内早产（95%CI 为 0.310.94）。使用方法：主要用于妊娠 32 周前早产，吲哚美辛起始剂 量为 50100 mg 经阴道或直肠给药，也可口服，然后每 6 小时给 25 mg，可维持 48 h。副作用：在母体方面主要为恶心、胃酸反流、胃炎等；在胎儿方面，妊娠32 周前使用或使用时间不超出 48 h，则副作用较小；不然可引发胎儿动脉导管提前关闭，也可因降低胎儿肾血流量而使羊水量降低， 所以，

5、妊娠 32 周后用药需要监测羊水量及胎儿动脉导管宽度。当发觉胎儿动脉导管狭窄时马上停药。禁忌证：孕妇血小板功效不良、出血性疾病、肝功效不良、胃溃疡、有对阿司匹林 过敏哮喘病史。第9页（3）2 肾上腺素能受体兴奋剂：利托君作用机制：与子宫平滑肌细胞膜上2 肾上腺素能受 体结合，使细胞内环磷酸腺苷（c-AMP）水平升高，抑制肌球蛋白轻链激酶活化， 从而抑制平滑肌收缩。荟萃分析显示，利托君可降低 48 h 内发生早产 37%、7 d 内发生早产 33%，但不一定能降低新生儿呼吸窘迫综合征发病率和围产儿死 亡率。使用方法：利托君起始剂量 50100 g/min 静脉点滴，每 10 分钟可增加剂 量 5

6、0 g/min，至宫缩停顿，最大剂量不超出 350 g/min，共 48 h。使用过程中应亲密观察心率和主诉，如心率超出120 次/min，或诉心前区疼痛则停顿 使用。副作用：在母体方面主要有恶心、头痛、鼻塞、低血钾、心动过速、胸痛、气短、高血糖、肺水肿、偶有心肌缺血等；胎儿及新生儿方面主要有心动过速、低血糖、低血钾、低血压、高胆红素，偶有脑室周围出血等。用药禁忌证：有心脏 病、心律不齐、糖尿病控制不满意、甲状腺功效亢进者。第10页早产临床诊疗与治疗指南（） 年 ACOG 早产处理 指南推荐:以上 3 种药品为抑制早产宫缩一线用药。第11页（4）缩宫素受体拮抗剂：阿托西班作用机制:竞争性结合子

7、宫平 滑肌及蜕膜缩宫素受体，使缩宫素兴奋子宫平滑肌作用减弱。使用方法：起始剂 量为 6.75 mg 静脉点滴 1 min，继之 18 mg/h 维持 3 h，接着 6 mg/h 连续 45 h。 副作用轻微 无明确禁忌 但价格较昂贵。第12页 一氧化氮供体 硝酸甘油贴 （文件）一氧化氮( NO) 是强烈平滑肌舒张剂，经过影 响环鸟苷酸作用于子宫平滑肌，进而抑制子宫收缩。 一些药品能够作为 NO 供体，释放出 NO，常见如硝 酸甘油但硝 酸甘油易造成孕妇低血压，甚至休克，且该药有效 性及安全性仍有待证实，合理用药方案还未明确， 故极少用于临床治疗。第13页 解痉剂 间苯三酚 （文件）作用机制：一

8、个亲肌性非阿托品类非罂粟碱类 平滑肌解痉剂，作为子宫平滑肌解痉药其疗效显著， 但详细作用机制还未明了，广泛用于缓解先兆流产时伴随不规律宫缩及下腹部胀痛。对母体副反应较小，且当前研究还未发觉间苯三酚存在致畸、致癌及致突变性，安全性很好，多用于孕早期先兆流产患者怎样掌握宫缩抑制剂使用张建平，张蜀宁 ( 中山大学孙逸仙纪念医院，广东 广州 510120)实用妇产科杂志 年 10 月第 28 卷第 10 期第14页硫酸镁产科临床应用进展2Chapter第15页硫酸镁产科临床应用进展治疗早产早产儿神经保护治疗子痫第16页硫酸镁前世今生禁忌：重症肌无力，肾捐害，心肌梗塞发作史监测：注意镁中毒，定时监测呼吸

9、、尿量、膝反射；备钙剂血镁浓度 1.5-2.5mmolL 抑制宫缩 5mmolL 抑制呼吸 12mmolL 抑制心跳 应用时备拮抗剂钙剂副反应：孕妇：出汗、发烧、面色潮红、恶心、呕吐、头痛、心悸、肺水肿胎儿：胎儿CTG变异中毒水平会造成呼吸骤停：膝腱反射消失是早期体征第17页美国妇产科医师学会最新指南：硫酸镁在产科中合理应用准则美国妇产科医师学会（ACOG）和母胎医学会（SMFM）支持在适当情况下合理短时间应用硫酸镁（通常不超出48小时）包含：预防和治疗子痫前期/子痫抽搐； 对可能小于32周早产胎儿神经保护； 对于一周内可能早产孕妇，用于短时间延长妊娠（可达48小时），以争取使用糖皮质激素促胎

10、肺成熟时间。美国食品药品监督管理局（FDA）提议硫酸镁在早产治疗中应用不超出5-7天。第18页美国妇产科医师学会最新指南：硫酸镁在产科中合理应用准则美国妇产科医师学会（ACOG）和母胎医学会（SMFM）长久以来都支持在产科合理条件下短时间应用硫酸镁硫酸镁从妊娠A类药品降为D类药品（ FDA对硫酸镁药品分类级别改变却是着眼于处理当前产科对硫酸镁无指征以及不规范使用情况）FDA：胎儿在宫内长久暴露于硫酸镁可能造成骨骼矿物质丢失和骨折起源于FDA药品不良反应自报系统收到硫酸镁不良反应汇报，以及一些流行病学调查分析结果，（这些研究在设计上存在主要缺点）。FDA药品不良反应自报系统收到18例胎儿和新生儿

11、长骨矿物质丢失和骨折汇报。 （产前硫酸镁使用平均时间高达9.6周，平均硫酸镁使用剂量高达3700g，远远高于当前推荐硫酸镁使用周期和剂量。另外，现有研究样本量大都很小，使得研究结论受到混杂原因和偏移影响。）第19页美国妇产科医师学会最新指南：硫酸镁在产科中合理应用准则临床研究并未发觉硫酸镁使用会造成胎儿和新生儿骨矿物质丢失和骨折。硫酸镁在产科应用已经有数十年历史，关于硫酸镁在产前不一样情况下使用效果临床研究也已经纳入了成千上万个孕妇，而这些研究并未发觉硫酸镁使用会造成胎儿和新生儿骨矿物质丢失和骨折。妊娠超出34周不提议使用硫酸镁保胎，妊娠不足24周普通也不推荐使用，不过一些个别情况下在23周亦

12、可考虑使用硫酸镁。即便FDA已将硫酸镁重新分类，但在上述这些情况下，产科医生绝不应该弃硫酸镁而不用，但同时也不能使用硫酸镁超出要求时间。所以，FDA对硫酸镁妊娠药品分类级别改变是考虑到产科当前无指征以及不规范使用硫酸镁情况。第20页硫酸镁治疗早产 作用机制：高浓度镁离子直接作用于子宫平滑肌细胞，拮抗钙离子对子宫收缩活性，有很好抑制子宫收缩作用。使用方法：25% 硫酸镁 16 ml 加入 100 ml 5% 葡萄糖溶液中，在 3060 分钟内静脉滴注完，以后以 12 g/h 剂量维持，每日总量不超出 30 g。第21页硫酸镁使用时机和使用剂量 （年中国早产临床诊疗与治疗指南）硫酸镁使用时机和使用

13、剂量尚无一致意见加拿大妇产科协会（SOGC）指南推荐：孕 32 周前早产临产，宫口扩张后用药，负荷剂量 4.0 g 静脉点滴，30 min 滴完，然后以 1 g/ h 维持至分娩。ACOG 指南无明确剂量推荐，但提议应用硫酸镁时间不超出 48 h。二十四小时总量不超出 30 g第22页硫酸镁应用注意事项：用药过程中必须监测镁离子浓度，亲密注意呼吸、膝反射及尿量。假如呼吸小于 16 次/分、尿量小于 17 ml/h、膝反射消失，应马上停药，并给予钙剂拮抗。因抑制宫缩所需血镁离子浓度与中毒浓度靠近，肾功效不全、肌无力、心脏病患者禁用。第23页硫酸镁对早产儿神经保护 （年中国早产临床诊疗与治疗指南）

14、推荐妊娠 32 周前早产者常规应用硫酸镁作为胎儿中枢神经系统保护剂治疗（级 A）。硫酸镁不但能降低早产儿脑瘫风险（95%CI 为 0.550.91），而且能减轻妊娠 32 周早产儿脑瘫严重程度。（指南中并未对早产儿神经保护硫酸镁治疗方案给予详细意见）第24页硫酸镁对早产儿神经保护 （文件）产前接收硫酸镁治疗能够显著降低子代脑瘫发生率和严重程度多项临床流行病学研究：（1）ACTOMgSO4（Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate Collaborative Group ）结果显示：研究组小儿死亡率和脑瘫发生率均低于对照组，但缺

15、乏统计学差异；同时发觉研究组小儿运动障碍发生率也低于对照组。（2）BEAM（the Beneficial Effects of Antenatal Magnesium Sulfate （BEAM） Trial）结果显示：硫酸镁治疗能显著降低2岁之内小儿中重度脑瘫发生率,而两组新生儿死亡率差异无统计学意义。（3）Marret报道PREMAG研究结果显示：2岁之内小儿脑瘫和/或死亡发生率没有统计学差异，但硫酸镁能显著降低2岁之内小儿重度运动障碍和/或死亡率（OR 0.62,95% CI 0.41-0.93）（三项：为证实产前应用硫酸镁到底是否能预防早产儿脑瘫发生而进行大规模随机对照双盲研究）第25

16、页产前接收硫酸镁治疗能够显著降低子代脑瘫发生率和严重程度多项临床流行病学研究：一项研究是经过测定分娩时脐带血中镁离子浓度来判断硫酸镁是否预防了新生儿不良结局发生（包含新生儿脑室内出血、脑室周围白质软化、死亡和脑瘫结果显示含有不良结局小儿脐血中镁离子浓度更高；Magpie 试验经过对子痫前期孕妇使用硫酸镁或抚慰剂治疗，评定硫酸镁对于母儿益处，其中一项结果表明胎儿死亡率无显著区分（12.7% vs 12.4%； RR 1.02, 99% CI 0.92-1.14）。（二项：大规模仅部分包括硫酸镁与脑瘫之间关系研究）第26页依据以上五项研究，Conde-Agudelo等荟萃分析得出结论：产前应用硫酸

17、镁对小儿总死亡率（包含死胎率及校正年纪2岁内小儿死亡率）没有显著影响（RR 1.01; 95% CI 0.89-1.14）；产前应用硫酸镁却能显著降低脑瘫发生率（RR 0.69; 95% CI 0.55-0.88）以及中-重度脑瘫发生率（RR 0.64; 95% CI 0.44-0.92）；产前应用硫酸镁也能显著降低运动障碍发生率（RR 0.60; 95% CI 0.43-0.83），但并不能降低其它神经功效障碍发生率；产前应用硫酸镁对早产儿脑保护作用和孕周相关；产前应用硫酸镁并不能降低早产儿失明、耳聋、颅内出血、脑室周围白质软化等风险；产前应用硫酸镁并不增加孕产妇严重并发症发生率，也不影响产

18、程进展和产后出血发生率；第27页年ACOG早产管理指南产前使用硫酸镁不但能够降低32周前早产儿脑瘫严重程度，还能够降低发生脑瘫风险。关于硫酸镁应用，医院应制订统一指征和用药方案。第28页硫酸镁对早产儿神经保护机理妊娠期缺血缺氧-再灌注损伤及炎症性疾病中，硫酸镁能经过负性调控促炎因子、过氧化自由基释放等路径降低细胞坏死。胎儿及新生儿大脑对中枢兴奋性神经毒作用较敏感，硫酸镁经过调整兴奋性氨基酸NMDA受体，抑制钙离子通道，阻止钙内流，预防钙诱导兴奋毒损伤。另外，镁离子还含有稳定早产儿血压，抑制脑动脉痉挛，稳定脑血流等良性血流动力学效应。当前确切机制尚不清楚第29页硫酸镁对早产儿神经保护治疗方案：

19、（文件）在有适当产科指征和适当治疗连续时间情况下，可短期（通常不超出 48 h）使用硫酸镁对可能发生早产（小于 32 孕周）孕妇给予保护胎儿神经系统治疗。尚无统一详细治疗方案：因为尚不清楚硫酸镁脑神经保护确实切机制，也不清楚硫酸镁和脑神经保护之间是否存在剂量关系？故而当前尚不清楚硫酸镁预防早产儿脑瘫最正确剂量，还有待于深入研究。ACTOMgSO4研究硫酸镁首剂4g，以后1g/h静脉维持，最长不超出二十四小时；BEAM研究硫酸镁首剂6g，以后2g/h静脉维持，最长不超出12小时；PREMAG研究硫酸镁单次剂量4g，不用维持剂量。即使还没相关于不一样硫酸镁剂量和脑保护之间关系研究，但基于以下考虑：

20、考虑到当前临床应用硫酸镁预防和治疗子痫习惯；较少高剂量硫酸镁对孕产妇危险，故20SOGC相关产前应用硫酸镁保护脑功效指南推荐，使用剂量和年澳大利亚妇产科学会推荐一样：硫酸镁首剂4g静脉滴注（30分钟），1g/h静脉维持直到分娩，最长不超出二十四小时。而Parkland Hospital及Birmingham Hospital，硫酸镁使用剂量为：首剂6g静脉滴注，2g/h静脉维持最少12小时。第30页硫酸镁对早产儿神经保护治疗方案：假如24h后没有分娩，再次出现即将分娩征兆，是否需要再次使用硫酸镁以强化对于早产儿脑保护作用？当前并不推荐重复使用硫酸镁。产前应用硫酸镁预防早产儿脑瘫 袁玲 应豪 同

21、济大学从属第一妇婴保健院，产科中华围产医学杂志年16卷01期 42-44页第31页硫酸镁与子痫治疗作用机制：镁离子能够抑制运动神经末梢释放乙酰胆碱，阻断神经肌肉接头间信息传导，使骨骼肌松弛。镁离子刺激血管内皮细胞合成前列腺素，抑制内皮素合成，降低机体对血管担心素 II 反应，从而缓解血管痉挛状态。镁离子还能经过阻断谷氨酸通道阻止钙离子内流，解除血管痉挛、降低血管内皮细胞损伤。镁离子可提升孕妇和胎儿血红蛋白亲和力，改进氧代谢。用药指征：控制子痫抽搐及预防再抽搐；预防重度子痫前期发展成为子痫；子痫前期临产前用药预防抽搐。第32页妊娠期高血压疾病诊治指南_硫酸镁是子痫治疗一线药品( -A) ，也是重 度子痫前期预防子痫发作预防用药第33页使用方法：（妊娠期高血压疾病诊治指南_）1、 控制子痫抽搐：静脉给药：负荷剂量硫酸镁 46 g，溶于 10% 葡萄糖 20 ml 静推（1520 分钟），或者 5% 葡萄糖 100 ml 快速静滴，继而 12 g/h 静滴维持，并维持至分娩后 24 h，或者直至最终一次抽搐后 24 h。或者夜间睡前停用静脉给药，改为肌内注射，使用方法：25% 硫酸镁 20 ml+2% 利多卡因 2 ml 深部臀肌内注射。24 h 硫