原料药稳定性试验报告材料

1、适用标准文案L-腈化物稳固性试验报告一、概括L-腈化物是L-肉碱生产过程中的第一步中间体（第二步中间体：L-肉碱粗品；第三步中间体：L-肉碱潮品），因为L-肉碱生产工艺为间歇操作，即每生产一步中间体，生产完成并出具合格检测报告后，存入中间体库房，以备下一步生产投料所需。依据本企业L-肉碱产品的整个生产周期，L-腈化物入库后可能寄存的最长时间为4周（约28天）。以此周期为时间依照拟订了L-腈化物稳固性试验方案，用于考证L-腈化物在再试验限期内的各项质量指标数据的稳固性，并且可否切合L-腈化物的质量标准，此次稳固性试验的整个周期为28天，详细的稳固性试验方案以ICH药物稳固性指导原则为基础制定，以

2、保证L-腈化化物稳固性试验的可操作性。二、考证日期2010年1月13日-2010年2月10日三、考证方案1）样品储藏和包装：考虑到L-腈化物此后的储藏、使用过程，本次用于稳固性试验的样品批次与最后规模生产所用的L-腈化物的包装和搁置条件相同。储藏地址储藏温度储藏包装模拟生产包装，即内包装为聚乙塑料袋，中间体库房室温外衣编织袋出色文档适用标准文案2）样品批次选择：此次稳固性试验共抽取三批样品，且抽取样品的批次与最后规模生产时的合成路线和生产工艺相同样品批次稳固性正常批号试验回收批号3）抽样频次和日期：从起，每隔7天取样一次，共取五次，详细日期为：、，以保证试验次数足以知足L-腈化物的稳固性试验的

3、需要。4）检测项目：依据L-腈化物的质量标准的规定，此次稳固性试验的检测项目共五项，分别为外观、氯含量、熔点、比旋度、干燥失重。这些指标在L-腈化物的储藏过程中可能会发生变化，且有可能影响其质量和有效性。检测项目检测指标检测方法外观黄色粉末目视法氯根28%滴定法熔点235Ch.P附录VII比旋度-22.0-28.0Ch.P附录VIE干燥失重5.0%Ch.P附录VIIIL*出色文档适用标准文案5）试样根源和抽样：L-腈化物由企业102车间生产，经检测合格后储存于中间体库房，本次稳固性试验的L-腈化物均取自于该中间体库房，其抽样方法和抽样量均依照L-腈化物抽样方案进行抽样。抽样完成后直接进行检测剖

4、析，并对检测结果进行登记，保留，作为稳固性数据评估的依照。四、稳固性试验数据变化趋向剖析及评估经过对三批L-腈化物的稳固性试验，对其物理、化学方面稳固性资料进行评论，旨在成立将来相像状况下，大规模生产出的L-腈化物能否合用现有的再试验期（28天）。批号间的变化程度能否会影响将来生产的L-腈化物在再试验期内能否仍切合其质量规范。本次试验数据以表格、图解的形式给出，进而对L-腈化物的稳固性数据进行有效的评估。1）外观评估批号抽样频次0天7天14天21天28天黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末出色文档适用标准文案批号抽样频次0天7天14天21天28天黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色

5、粉末黄色粉末批号抽样频次0天7天14天21天28天黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末评估：三批L-腈化物的外观在整个再试验期内未发生变化，实质目视法鉴识后均为黄色粉末，说明的L-腈化物的物理性质比较稳固。现有的储存方式和储存条件对其外观影响不大出色文档适用标准文案）氯根的稳固性试验数据剖析评估批号抽样频次0天7天14天21天28天氯根（28%）21.6%21.7%21.8%22.2%22.0%氯根变化趋向图25.020.0%根15.0氯10.05.00.00714212835天数评估：经过对趋向图的剖析，该批号的氯根稳固性数据变异特别小，从数据上可以显然看出在所拟订的再试验期是合

6、理的。批号抽样频次0天7天14天21天28天氯根（28%）21.1%21.0%20.8%21.1%20.9%出色文档适用标准文案氯根变化趋向图25.020.0%根15.0氯10.05.00.00714212835天数评估：经过对趋向图的剖析，该批号的氯根稳固性数据变异特别小，从数据上可以显然看出在所拟订的再试验期是合理的。批号抽样频次0天7天14天21天28天氯根（28%）20.1%20.2%19.8%19.6%19.9%氯根变化趋向图25.020.0%根15.0氯10.05.00.00714212835天数评估：经过对趋向图的剖析，该批号的氯根稳固性数据变异特别小，从数据上可出色文档适用标准

7、文案以显然看出在所拟订的再试验期是合理的。总评估：三批L-腈化物的氯根含量变化在再试验期内的变异较小，且都切合氯根检测标准，从批与批之间来看，氯根含量变化范围较小，整体范围在19.6%22.2之间，说明在整个再试验期内，现有的储存方式和储存条件对氯根影响不大。3）熔点的稳固性试验数据剖析评估批号抽样频次0天7天14天21天28天熔点（235）出色文档适用标准文案评估：因为实测熔点为区间数值，故不做剖析趋向图，从表格上来看，熔点稳固性数据变化范围特别小，能够显然看出在所拟订的再试验期是合理的。批号抽样频次0天7天14天21天28天熔点（235）评估：从表格上来看，熔点稳固性数据变化范围特别小，能

8、够显然看出在所拟订的再试验期是合理的。批号抽样频次0天7天14天21天28天熔点（235）评估：从表格上来看，熔点稳固性数据变化范围特别小，能够显然看出在所拟订的再试验期是合理的。总评估：三批L-腈化物的熔点变化在再试验期内的变异较小，且都切合熔点检测标准，从批与批之间来看，熔点变化范围较小，整体范围在240.3241.7之出色文档适用标准文案间，说明在整个再试验期内，现有的储存方式和储存条件对熔点影响不大。4）比旋度的稳固性试验数据剖析评估批号抽样频次0天7天14天21天28天比旋度（-22.0-28.0o）-25.5o-25.4o-25.2o-24.9o-25.1o比旋度o变化趋向图-22

9、0714212835-23o-24度旋-25比-26-27-28天数评估：经过对趋向图的剖析，该批号的比旋度稳固性数据变异特别小，从数据上能够显然看出在所拟订的再试验期是合理的。批号抽样频次0天7天14天21天28天比旋度（-22.0-28.0o）-26.2o-26.0o-25.8o-25.4o-25.3o出色文档适用标准文案比旋度o变化趋向图-22.00714212835-23.0o-24.0度旋-25.0比-26.0-27.0-28.0天数评估：经过对趋向图的剖析，该批号的比旋度稳固性数据变异特别小，从数据上能够显然看出在所拟订的再试验期是合理的。批号抽样频次0天7天14天21天28天比旋

10、度（-22.0-28.0o）-26.2o-26.8o-26.7o-26.4o-26.3o比旋度o变化趋向图-22.00714212835-23.0o-24.0度旋-25.0比-26.0-27.0-28.0天数评估：经过对趋向图的剖析，该批号的比旋度稳固性数据变异特别小，从数据上能够显然看出在所拟订的再试验期是合理的。总评估：三批L-腈化物的比旋度变化在再试验期内的变异较小，且都切合比旋出色文档适用标准文案度检测标准，从批与批之间来看，比旋度变化范围较小，整体范围在-24.926.8o之间，说明在整个再试验期内，现有的储藏方式和储藏条件对照旋度影响不大。5）干燥失重的稳固性试验数据剖析评估批号抽

11、样频次0天7天14天21天28天干燥失重（5.0%）3.723.542.292.341.95出色文档适用标准文案干燥失重趋向图5.004.00%重3.00失燥干2.001.000.000714212835天数评估：从趋向图上剖析，L-腈化物的干燥失重跟着储存时间的变长而降低，且变化量较大，由干燥失重的定义可知，干燥失重降低，说明L-腈化物在现有的储藏方式和条件下存在水分挥发和有机溶剂挥发的可能性。经过对现有的L-腈化物正常批号的生产工艺的研究，最平生产出的L-腈化物潮品不经干燥直接包装储存，其水分相对较高，的确存在挥发现象，并且L-腈化物生产所用的原料此中一个为三甲胺水溶液，三甲胺水溶液易挥发

12、，因此最平生成的L-腈化物潮品中相同存在着胺挥发的现象，综上所述，L-腈化物的干燥失重跟着储存时间的变长而降低是正常现象，且每个抽样时间间隔内的挥发量不固定。出色文档适用标准文案批号抽样频次0天7天14天21天28天干燥失重（5.0%）2.432.001.691.861.70干燥失重趋向图5.004.00%重3.00失燥干2.001.000.000714212835天数评估：从趋向图上剖析，L-腈化物的干燥失重跟着储存时间的变长而降低，且变化量较大，由干燥失重的定义可知，干燥失重降低，说明L-腈化物在现有的储藏方式和条件下存在水分挥发和有机溶剂挥发的可能性。经过对现有的L-腈化物正常批号的生产

13、工艺的研究，最平生产出的L-腈化物潮品不经干燥直接包装储存，其水分相对较高，的确存在挥发现象，并且L-腈化物生产所用的原料此中一个为三甲胺水溶液，三甲胺水溶液易挥发，因此最平生成的L-腈化物潮品中相同存在着胺挥发的现象，综上所述，L-腈化物的干燥失重跟着储存时间的变长而降低是正常现象，且每个抽样时间间隔内的挥发量不固定。第21天抽样所测干燥失重数据稍微异样，偏高，清除储存方式和储存条件的变化，在测定过程中存在着必定的人为操作偏差或系统偏差，偏差产生的原由主要有：1.称量的偏差2.样品未干燥至恒重所产生的偏差。出色文档适用标准文案3.干燥温度未达到设定值所产生的偏差。4.样品未冷却至室温便进行称

14、量。采纳的纠正举措主要为：1.提升称量的正确性，若发生数据异样，则应进行复称丈量。2.严格依照L-腈化物质量标准规定的条件干燥至恒重。3.干燥时应检查干燥温度有无达到预设值。4.样品必要冷却至室温再进行称量。批号抽样频次0天7天14天21天28天干燥失重（5.0%）4.003.883.072.002.10干燥失重趋向图5.004.00%重3.00失燥干2.001.000.000714212835天数评估：从趋向图上剖析，L-腈化物的干燥失重跟着储存时间的变长而降低，且变化量较大，此批次为回收批次，即正常生产出来的L-腈化物存在质量缺点，对其进行回收提纯后所获得的合格产品，回竣工艺中主要使用乙醇为主要溶剂进行除杂提纯，因此最后产出的L-腈化物潮品的乙醇残留量较大，存在挥发现象。此批所测的干燥出色文档适用标准文案失重也跟着储存时间的变长而降低。是正常现象。总评估：经过对三批L-腈化物干燥失重稳固性数据的整体剖析，以为跟着时间变长，干燥失重降低是正常的，批与批之间的干燥失重差别性较大，此中回收批的干燥失重相对较高，说明回收乙醇的残留量也相对较高，但全都切合质量标准，且对下一步L-肉碱中间体生产影响不大。需要说明的是，因为L-腈化物投料时的投料量是按干燥失重数据进行折算后所得，干燥失重发生变