安步乐克世界首次合成的HT受体阻断剂

1、安步乐克：世界首次合成的5-HT2受体阻断剂1三菱制药株式会社世界首次合成的5-HT2受体阻断剂安步乐克ANPLAG 25-羟色胺的作用及ANPLAG的作用点作用点改善作用血管平滑肌5-HT2受体3靶点一：抑制血小板凝集靶点二：抑制病变血管收缩靶点三：抑制血管平滑肌增殖靶点四：改善侧枝循环血流量靶点五：改善红细胞变形能力 (三个抑制两个改善）安步乐克多靶点循环改善剂4安步乐克对血管的双重作用抑制受损血管的收缩抑制侧枝血管的收缩改善循环血流量培达、德纳、PGI2扩张正常血管Dual Effect（受损血管侧枝血管） 血管扩张作用5安步乐克对血管平滑肌细胞增殖的抑制作用0无增殖因子5-羟色胺1uM

2、血管紧张素uMPDGF1uM内皮素1uMSushil K.Sharma.et.al:Ann Thorac Surg,71.1856,2001细胞数05对照安步乐克N=5P0.056安步乐克(ANPLAG)改善5-羟色胺引起的侧枝循环障碍结扎单侧股动脉，2-4周后在形成侧枝循环的大鼠股动脉起始部注入5-羟色胺，可观察到下肢血流减少且有侧枝循环障碍。安步乐克具有随剂量增加而增强的功能，其对由5-羟色胺引起的下肢侧枝循环血流量的减少具有改善作用。用设置在足底部激光多普勒血流计测定下肢流量对侧支循环障碍型的血流改善作用血流量对照meanS.E.用药量(n=10)(n=5)(n=7)7对侧枝循环障碍的血

3、流改善作用（动物模型Rat）* p 0.05、 * * p 0.01 vs 対照群 (t-test) p 0.05 vs西洛他唑组（Dunnett method)晶利明 : 薬理治療32(11) 781-86, 20045040302010血流増加率（）沙格雷酯30mg/kg得纳300g/kg西洛他唑100mg/kg平均値 SE （n=8）* 结扎大鼠右大腿动脉7天，使侧枝循环发达，将以下三种药物经口给药，然后经大腿动脉给予添加了ADP的血小板血浆，以减少血流量。用激光多普勒血流仪测定足趾部血流量，计算与对照组（给药组）之间的血流增加率。方法：n.s.8安步乐克 给药后安步乐克 给药前島袋勝也

4、：Angiology Frontier 6(3), 264, 2007症例：ASO患者（72歳、男性）、右第5趾壊死性病変、左第2、3趾壊死、Fontaine分類度、ABPI右0.31、左0.59診断：両側髂骨外动脉狭窄、両側浅大腿動脈閉塞造影CT撮影：口服安步乐克（300mg/day） 17日后复查3D-CT用側副血行路発達評価ASO使用症例CTA对侧枝循环的评价-病例：安步乐克对动脉硬化闭塞症侧枝循环的影响-9ANPLAG改善红细胞过滤速度已知闭塞性动脉硬化症患者及糖尿病患者的红细胞过滤速度降低，闭塞性动脉硬化症(ASO)患者口服ANPLAG(75mg-300mg/日，共4周)，ANPLA

5、G自服药开始之日起就可使红细胞变形能指标的过滤速度上升。各检查日的给药后1.5小时采血，用Reid变法测定红细胞过滤速度。过滤速度服药前服药开始日2周后4周后服药后时间ASO患者的红细胞过滤速度N=11McanS.E.*:P0.05*:P0.01改善微循环10准确定位 针对根本血栓形成与侧枝血管收缩导致缺血加重侧枝循环血管对5羟色胺高度敏感已有的血栓 抑制血栓形成抑制血管收缩确保侧枝循环畅通改善红细胞变形能力 改善微循环安步乐克针对病变血管侧枝循环障碍11糖尿病与5羟色胺的关系 红细胞膜蛋白的糖化 血糖上升 血中纤维蛋白原上升 血液粘度上升 （发生shear indue凝集）激活血小板释放5羟

6、色胺等变形能力下降改善抑制5-HT2 受体循环障碍血管收缩亢进血小板凝集亢进安步乐克改善促进血管内膜肥厚微循环障碍糖 尿 病糖尿病大血管障碍糖尿病小血管障碍糖尿病神经障碍12安步乐克治疗糖尿病PAD的临床评价糖尿病合并ASO临床疗效1、2、3、4安步乐克与阿司匹林对照比较治疗糖尿病下肢血管病变疗效观察安步乐克对糖尿病性神经障碍的临床效果安步乐克治疗糖尿病周围神经病变临床疗效观察安步乐克治疗糖尿病肾病安步乐克治疗糖尿病足安步乐克对間歇性跛行患者歩行障害的改善效果 （ WIQ项目）13结论:安步乐克主要减轻下肢乏力，疼痛等症状，增加行走距离。对于部分血管的血液流速，阻力指数改善，ABI指数的提高有

7、统计学意义。 对于提高患者最远和无痛行走距离，减轻病人下肢疼痛，对于提高病人的生活质量非常有益。阿司匹林治疗糖尿病合并下肢血管病变无明显效果。安步乐克服用方法简单，副作用轻微，非常适合糖尿病下肢血管病变的治疗。尤其适用于轻度和中度下肢血管疾病，或者是进行下肢血管疾病血管介入治疗和血管成形手术后治疗。安步乐克与阿司匹林对照比较治疗糖尿病下肢血管病变疗效观察王玉珍,许樟荣等 解放军306医院 200814安步乐克对糖尿病神经障碍的效果 -下肢神经传导速度的变化-腓总神经服用6个月，腓骨神经和后胫骨神经的下肢运动神经传导速度明显改善(P0.01) 对照组的平均值下降. （金泽医科大学 内分泌内科 细

8、岛 弘行，他）胫后神经安步乐克x-x 对照* P0.05）。卢承德 2008年8月中华药学与临床16方法：治疗期间，饮食和降糖治疗与前不变治疗组安步乐克（5-HT2A拮抗剂）100mg， 一日三次餐后口服；对照组弥可保（甲钴酰胺）500mg， 日三次口服两组疗程均3个月。 卢承德 2008年8月中华药学与临床5-HT2受体拮抗剂安步乐克治疗糖尿病周围神经病变临床疗效观察17疗效判定：以临床症状消失，肌电图神经传导速度较前增加并大于5m/s或恢复正常为显效；临床症状好转或缓解，肌电图神经传导速度较前增加，但小于5m/s而大于4m/s为有效；临床症状无改善，肌电图神经传导速度无改变或小于4m/s为

9、无效。卢承德 2008年8月中华药学与临床18安步乐克组显效14例，有效25例，无效12例弥可保组显效4例，有效12例，无效18例结果：总有效率治疗组明显优于对照组安步乐克组弥可保组总有效率%75%47%50卢承德 2008年8月中华药学与临床19结果： 治疗组治疗前后神经传导速度比较，有显著性差异（p0.01），感觉传导速度比较，也有显著性差异（p 0.05）。20安步乐克治疗糖尿病肾病 清水妙子等对沙格雷酯抑制糖尿病患者尿中微量蛋白排泄的效果，并将其与依那普利的疗效作了比较。研究对象：尿中出现微量蛋白的2型糖尿病患者； 沙格雷酯，9例；依那普利，20例（其中4 例追加了沙格雷酯）结果：沙格

10、雷酯组及依那普利组患者的尿微量蛋白的排 泄均显著下降；两组中的下降水平接近。结论：沙格雷酯治疗对减少尿微量蛋白的排泄有效。 2116U14U18U10g141210 8 6 4 2 010 8 6 4 2 0H.7. 5/8 5/15 5/30 6/1 6/15 6/30 7/1 7/7150mg300mg 尿 糖 (g/日) 尿 蛋 白 (g/日)安步乐克治疗糖尿病肾病合并症 ASO有显效性症 状 体 征下肢浮肿下腿冷感及疼痛下肢的麻木感服用安步乐克开始10天后尿糖控制为 0g/日，1 个月后尿蛋白减少。糖尿病性末梢神经障碍引起的症状体征的改善川铁千叶医院 内科 关 浩一 药理与治疗 Vol

11、.24.873.19922安步乐克(ANPLAG)改善慢性动脉闭塞症引起的间歇性跛行对 象：慢性动脉闭塞症患者(主诉间歇性跛行)服药方法：300mg/日，分3次口服。服药时间：175日377日(平均276日)跛行距离服药后期间*:P0.10:P0.0523安步乐克(ANPLAG)改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感对不同症状治疗的改善度慢性动脉闭塞症患者125例缺血性症状改善度(包括有改善者以上总计)对溃疡为60.0%，疼痛为55.7%，冷感为30.7%)改善度500100(%)溃疡(n=125)疼痛(n=124)冷感(n=101)31.221.89.928.817.633.920.816

12、.910.9稍有改善以上 41.6%稍有改善以上 77.6%稍有改善以上 72.6%显著改善有改善稍有改善对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。服药方法：300mg/日，分3次。服药时间：4周约1年24安步乐克(ANPLAG)改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感溃疡缩小率溃疡自服药后2周显著缩小，服药后6周的缩小率为43%溃疡缩小率服药后期间N=115-125*:P0.0001对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。服药方法：300mg/日，分3次。服药时间：6周25Inter-Society Consensusfor the Manage

13、ment of PAD(2007)2000年公布的关于诊断、治疗PAD的指南=TASC (Trans-Atlantic Inter-Society Consensus)=2007年修订版下肢闭塞性动脉硬化症的诊断及治疗指南TASC推荐事项2 关于症状的转归指标为了测定症状相关疾病特有的健康状态的基线值及变化，使用步行障碍问卷（WIQ）等疾病特有的健康状态问卷由欧美、澳洲、南非、日本等16学会组成的Working Group编制26针对所有症候性PAD患者以减低心血管事件的风险为目的推荐长期处方。对于患有间歇性跛行的患者，为改善跛行症状推荐使用抗血小板药。作为血管内治疗后/外科处理后的辅助疗法，

14、推荐抗血小板药的无限期给药。TASC抗血小板药的角色27S-WIQSarpogrelate - Walking Impairment Questionnaire用WIQ安步乐克 （盐酸沙格雷酯）对間歇性跛行患者歩行障害的改善效果用于日本人的特定使用成绩调查WIQ是TASC指南所推荐的行走障碍指标Matsuo H. Shigematsu H. Annals of Vascular Disease：1(2), 102-110, 200828WIQ(Walking Impairment Questionnaire)患者本人评价行走能力的步行障碍问卷“疼痛”的分数“步行距离”的分数“步行速度” 的分数

15、“爬上楼梯”的分数WIQ是，可以评估病人在日常生活中的行走能力，以下各項以0-100分进行评估。（能够得到Tredmil运动负荷试验得不到的日常歩行相关情报）29疼痛行走距离行走速度爬上楼梯的能力MeanSDp0.0001 vs 给药前Wilcoxon符号顺序和检定*(n=419)(n=418)(n=419)(n=419)020406080100给药前给药后观察期间 27.710.1周*49.664.030.642.928.439.046.734.8提高29%提高40%提高37%提高34%：以患有间歇性跛行的慢性动脉闭塞症患者（闭塞性动脉硬化症、闭塞性血栓血管炎)为对象, 一天300mg盐酸沙

16、格雷酯分三次给药24周。使用WIQ日文版，对四个行走障碍项目评估给药前后的分数调查期间对象与方法：自2005年5月至2006年11月（1年7个月）在日本国内80所医院実施。安步乐克能显著改善4个所有WIQ項目，且其改善效果达3040%。Matsuo H. Shigematsu H. Annals of Vascular Disease：1(2), 102-110, 2008S-WIQ:安步乐克 WIQ改善效果30周围循环改善作用对照组(健肢)n=4疾患组(患肢)fontaine分类I级n=10疾患组(患肢)ffontaine分类II级n=22对照组(健肢)n=4疾患组(患肢)fontaine分

17、类I级n=10疾患组(患肢)ffontaine分类II级n=22*:P0.05*:P0.01(与服药前比较)*:P0.05*:P0.01(与服药前比较)皮肢表面温度的上升量透皮性组织氧分压(分钟)(分钟)方法：慢性动脉闭塞症患者口服ANPLAG 300mg/日(分3次)，用Coretemp测定足背第一与第二趾间皮肤表面温度，用氧压监测仪测定小腿内侧踝上的透皮性组织氧分压。31周围循环改善作用(ASO患者)国内各观察项目的改善度项目n显效良好改善不变恶化良好以上改善以上疼痛52161619106298冷感57181521215895麻木59131328504492溃歇跛

18、行6146312001667国内临床观察的全面改善度显效良好改善无效恶化n17291150百分比274718832安步乐克的临床应用慢性动脉硬化闭塞症（ASO)糖尿病外周血管病变糖尿病神经病变糖尿病眼底病变糖尿病肾病雷诺氏病、硬皮病、结节病血管介入术后的抗凝近年来在血管内皮保护、防止平滑肌增生、冠心病、心脏肥厚的抑制的治疗方面有广泛的应用。33副作用发生率副作用发生率为2.23%(107/4807例)，主要为恶心等消化系统症状。无副作用97.77%2.23(107/4807例)34与抵克立得相比较的改善程度与不良反应发生率 (基于抗血小板药物的双盲研究) 1.61.41.21.00.800.80.60.40.21.01.21.41.61.8安步乐克得纳西洛他唑抵克立得Ethyl icosapentate Limaprost不良反应发生率改善率安步乐克保持良好的疗效与安全性古川欽一：現代医療 26(7) 2117-22, 1994(一部改変）改善率