新药新剂型设计

1、新药新剂型设计药学一班 王迎举20085310127*简述生物体内化学信号分子的种类和作用，举1-2例说明针对化学信号分子在体内的转导过程进行合理药物设 计的方法。生物体内有许多化学物质，它们的主要功能是在细胞间和细胞内传递信息。可以分为：（1）细胞间通讯的 信号分子：最主要的有激素、神经递质与神经肽、局部化学介导因子、抗体、淋巴因子等。（2）细胞内通讯的信号分子：一般有c AMP, GMP, Ca+, IP3, DG、NO等。细胞间通讯的化学信号与细胞内通讯的信号分子在功能上是密切合作的。多细胞生物受到刺激后，通常是 先产生胞间化学信号，到达靶细胞后与表面或胞内受体结合，然后通过胞内信号分子

2、将信息传递到胞内的特定 部位，从而完成整个通讯过程。因此胞间信号又称为第一信使，而胞内信号又称第二信使。提高c AMP水平的药物设计：（1）c AMP结构类似物（增加脂溶性，提高代谢稳定性）（2）PDE抑制剂 调节Ca离子的药物设计：Ca离子通道阻滞剂（DHP）;Ca离子通透剂（冠醚）*举例说明体内代谢在新药设计中的应用。优化药代动力学性质，是药物设计的重要内容之一。通过结构改造或分子设计优化药物的吸收与分布，能 够突破国外专利保护药。一般来说，对药代动力学性质的优化，不涉及药物的基本结构，因此，成功的几率较 高，有可能以最小的成本，获得具有自主知识产权的药物。根据代谢研究的结果，进行结构优化

3、，实现药代性 质的可预测性或可控性，减少个体差异和药物相互作用。从代谢物中发现先导物或药物代谢物作为药物起效更快（本身即为活性形式）、作用更强或副作用更小、药物相互作用小（毋需进一步代 谢）。如从特非那定到非索那定，氯雷他定到Dilatoriness，阿司咪唑到降阿司咪唑，西沙必利到降西沙必利.根据药物代谢机理设计前药或软药提高生物利用度靶向释放：利用靶组织或靶器官特有的酶或pH的差异，实现前体药物的定位水解，以提高作用的选择性。抗肿瘤药物研究中的酶-前体药物疗法：将酶（体内没有）选择性投放（抗体导向或受体靶向）或表达（基 因靶向）于靶组织，前体药物水解，释放细胞毒药物分子。改善生物利用度设计

4、软药，实现可控代谢，如降糖药瑞格列奈和那格列奈的设计，起效快，药效时间短，能够有效控制餐 后血糖的升高，同时避免低血糖和肥胖的副作用，更生理性地调节血糖水平，被称为象胰岛一样思考的药物。延长作用时间对代谢部位的封闭或预活化根据药代动力学的研究结果，封闭药物代谢位点，阻断不利的药物代谢。如苯环上氟取代以阻断苯环上不利的 代谢事先引入代谢基团，如羟基等，提高药物活性或加快起效时间。*简述新临床候选药物研究与开发的过程及主要技术要求。总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的 标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发

5、阶段。所谓候选药物是指 拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。一、靶标的确立确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物 的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为 例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮 抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用 基因重组技术

6、建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷 在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义 寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制 基因的表达，对确证靶标有重要作用。二、模型的确立靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符 合这些标准，则研究项目继续进行;若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物 体外实验的活性强度;动物模型是否能反映人体相应的疾病状态;药物的剂

7、量(浓度)-效应关系，等等。可定量重 复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代 动力模型评价(ADME评价)、药物稳定性试验等。三、先导化合物的发现新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物(leading compound)，也称新化学实体(new chemical entity，NCE)，是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足 以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现， 一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了

8、整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化 合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。 目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较 有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被 发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列诸如萨罗的抗生素；又如对染料中间体的筛选发现了苯胺以及乙酰苯 胺具有解热镇痛作用，经改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年来，计算机预筛被用于这一过程，大 大加快了研究进程。另外，先导化合物的合理设计近年来也越来越成为这一

9、领域的热点。所谓合理设计，是指 根据已知的受体(或受体未知但有一系列配体的构效关系数据)进行有针对性的先导化合物设计，这种方法有别 于一般普遍筛选的显著特点在于目的性强，有利于各种构效理论的进一步发展，因此前途十分广阔。四、先导化合物的优化由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或 代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物， 这是新药研究的最后一步。简要地说，先到化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面 的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外活

10、性评价，循环反馈，最终获得优 良的化合物-候选药物(drug candidate)新药开发阶段如下：临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合 物进行安全性评估。这些试验大概需要3.5年的时间。研发中新药申请(Investigational New Application,IND*在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND， 之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天内FDA没有发出不予批准的申明，此IND即为有效。提出的IND 需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象;化合物的化学结构;在体内的作用机制; 动物研

11、究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND必须得到制度审核部门(the Institutional Review Board)的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。临床试验，1期：此阶段大概需要1年时间，由2080例正常健康志愿者参加。这些试验研究了药物的安 全性方面，包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的 作用持续时间等项目。临床试验，11期：此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。这个 阶段大约需要2年时间。临床研究，11期：此阶段持续约3年时间，通常

12、需要诊所和医院的1000300名患者参与。医师通过对病患 的监测以确定疗效和不良反应。新药申请(New Drug Application,NDA)：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据 能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关 科学信息。典型的新药申请有10万页甚至更多。根据法律，FDA审核一份NDA的时限应该为6个月。但是几 乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得FDA批准的过程都超过了这个时限;在1992年对于新分子实体 的新药申请平均审核时间为29.9个月。批准：一旦FDA批准了一份新药申请，此种新药就可

13、以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段 性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。FDA还可能对一些药物要求做进一步的研究(W期)， 以评价药物的长期疗效。*先导化合物发现与结构优化的主要途径和方法有哪些？一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。微生物来源， 如青霉素动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。海洋药物来源，如 Eleutherophobin是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。二、通过分子生物学途径发现先导化合物：如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。二、通过随机机遇发现先导化合物：如青霉素、0受体阻断剂四、从代谢产物中发现