肿瘤的分子靶向治疗肺癌的TKI精准治疗现状与未来

1、肺癌TKI精准治疗 现实状况与未来第1页恶性肿瘤十大特征及靶向治疗策略第2页细胞信号转导异常第3页肿瘤分子靶向治疗策略直接针对肿瘤细胞本身细胞信号转导通路细胞周期和凋亡DNA损伤修复系统泛素化-蛋白酶体系统表观遗传修饰系统肿瘤代谢作用于肿瘤微环境针对供应肿瘤组织营养的血管生成作用于细胞外基质调控抗肿瘤免疫微环境针对炎症微环境第4页肿瘤分子靶向治疗药品种类小分子化合物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼；厄罗替尼Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼泛素蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米多靶点小分子化合物，如舒尼替尼，靶点包括细胞内的c-Kit、PDGFR-等酪氨酸激酶和细胞膜受体VEGFR

2、的胞内段酪氨酸激酶单克隆抗体肿瘤细胞表达的肿瘤特异性或者相关抗原，如前列腺特异性膜抗原肿瘤细胞表面表达的分化抗原，如白细胞分化抗原 CD20、CD33、CD52 等肿瘤细胞膜表面过表达的受体，主要有 EGFR、HER-2、IGFR-1针对供应肿瘤组织营养的血管生成。主要有针对VEGF单抗等第5页肿瘤分子靶向治疗药品主要作用机制影响细胞某个通路的信号转导影响肿瘤血管生成利用免疫机制直接封闭某个受体，影响其功能第6页肿瘤分子靶向治疗临床应用吉非替尼和厄洛替尼治疗晚期NSCLC伊马替尼治疗胃肠间质瘤和慢粒利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌和胃癌西妥昔单抗治疗晚期肠癌和头颈部肿瘤贝伐

3、珠单抗治疗晚期肠癌和非小细胞肺癌索拉菲尼治疗肾癌和原发性肝细胞癌硼替佐米治疗多发性骨髓瘤第7页分子靶向药品应用特点特异性对于肿瘤的发生、发展依赖于某一特定癌基因的癌基因依赖型肿瘤采用针对此基因的靶向药物治疗可取得非常好的疗效，其特点为靶点专一、毒副作用小；如针对慢粒BCR-ABL融合基因的靶向药物格列卫、针对乳腺癌HER-2癌基因的靶向药物赫赛汀。广谱性药物可靶向多个靶点和通路，抗瘤谱非单一，但毒副作用较多；如索拉非尼作用靶点包括了VEGFR, PDGFR, KIT, RAF，治疗的瘤种为肾癌、肝癌、甲状腺癌。第8页分子靶向药品对肿瘤治疗意义推进了肿瘤个体化治疗根据肿瘤分子分型的不同，对于不同

4、的患者给予不同的治疗。药物作用靶点和分子标志物的筛选是两个关键点。异病同治与个体化治疗相反，针对不同的疾病，如果涉及相同的信号传导通路，也可给予同一种药物治疗。药物研发以人试药转化为以药试人。更注重于针对某个靶点的最特异性药物。第9页精准医学（precision medicine）美国国立癌症研究所（NCI） 定义： 精准医学是将个体疾病遗传学信息用于指导其诊疗或治疗医学。 其中关键词是“遗传学信息”和“诊疗或治疗”。何为精准医学？第10页常见遗传学变异单个碱基的突变如EGFR 基因突变额外的基因拷贝（即基因扩增） 如乳腺癌HER2 基因扩增大段缺失可能导致阻止或控制癌症生长的重要基因缺失基因

5、重组如ALK融合基因表观遗传学改变如甲基化、微小RNA（microRNA）等第11页Basket试验和Umbrella试验美国癌症研究学会（AACR） 针对精准癌医学创新性临床试验可分成两大类：第12页Basket 设计Tumor ATumor GTumor FTumor ETumor DTumor CTumor BTumor ATumor GTumor FTumor ETumor DTumor CTumor BTumor with target XTumor with target YDrug XDrug Y某种靶点明确药品就是一个篮子， 将带有相同靶基因不一样癌症放进一个篮子里进行研究就是

6、篮子试验，“Basket Trial” 本质就是一个药品应对不一样肿瘤。第13页Umbrella 设计Tumor typeMolecular portraitTarget ATarget BTarget CDrug ADrug BDrug CControlControlControl撑起一把大伞，把含有不一样驱动基因肺癌，如KRAS、EGFR、ALK 拢聚在同一把雨伞之下，这把大伞，就是将不一样靶点检测在同一时间里完成，然后依据不一样靶基因分配不一样精准靶药品。Umbrella试验最大优势，在于将非常少见突变事件集中起来，变少见事件为“常见”事件，这不论对加速少见疾病临床试验还是对于某一个个体

7、取得精准治疗机会，都含有尤其意义。第14页Basket试验和Umbrella试验Basket和Umbrella 这两种类型临床试验，对精准治疗药品加速开发和临床肿瘤学发展，是革命性创新，因为这两项试验一旦开启，可能不用几年，只需要几十例患者就能够得到加速同意，让药品上市。癌症患者将能更加快地用上有效治疗药品，而不会像过去那样需要7-10 年漫长时间等候。第15页第16页第17页第18页第19页第20页第21页第22页循环肿瘤DNA与循周游离DNACirculating Tumor DNA (ctDNA) vs. Circulating Cell-free DNA (cfDNA)循环肿瘤DNA

8、(ctDNA) 是存在于循环系统中、游离于细胞外、由肿瘤细胞释放小片段DNA循周游离DNA (cfDNA) 是统称存在于循环系统中、离于细胞外小片段DNAcfDNA包括ctDNA以及由非肿瘤细胞释放小片段DNA，ctDNA是cfDNA一部分健康人血液中cfDNA含量极低，不易检测到。而癌症病人血液中，根据其病情阶段，可以检测到不等量cfDNA/ctDNActDNA由于是由凋亡肿瘤细胞释放出来，所以携带肿瘤细胞特有体细胞突变第23页为何要进行ctDNA基因检测 现有基于血清蛋白生物标识物（比如CA-125和PSA）无创检测方法存在一定数量假阳性与假阴性结果，并不能对肿瘤进展做出准确判断ctDNA可从血液中较易分离 （liquid biopsy），并携带肿瘤特异性体细胞突变，所以极为适合作为肿瘤无创诊疗及监测生物标识物对ctDNA进行基因检测还能够及时发觉肿瘤复发后产生抗药性突变，而及时对治疗方案进行调整尽管肿瘤本身是肿瘤DNA最直接起源，不过经过活检或手术获取肿瘤组织是侵入性，含有一定风险。而且有些癌症病人不宜进行手术，无法取得肿瘤组织进行基因检测，以帮助制订治疗方案第24页第2