2020药物过度使用性头痛的治疗策略

1、2020药物过度使用性头痛的治疗策略（完整版）药物过度使用性头痛（MOH ）是一种慢性继发性头痛，因原发性头痛频繁或规律使用镇痛药或急性抗偏头痛药所致。根据国际头痛学会（ICHD-3 ）分类，MOH定义为在原发性头痛的基础上，每月规律服 用头痛药物A 10或15天（单纯镇痛药物，服用天数A 15天/月；对于 曲普坦、麦角胺、阿片类、复方镇痛药，服用A 10天/月），连续服用 超过3个月，出现每月15天或以上的头痛。MOH影响着全球约6000 万人，给社会带来严重的经济负担，本综述主要对其的预防、戒断症状和药物治疗等进行总结。级预防目前关于如何开始一级预防的硏究较少。但硏究显示加强公众对自 身健

2、康认识和控制力的倡议和工具对于 MOH来说可能有价值。丹麦的一项硏究利用各种宣传手段传播知识：过度使用急性药物会 使头痛加剧，使用镇痛药或其他有症状的急性偏头痛药物应限制在每周最多2天，并应与全科医生讨论进一步的建议和治疗（GP）。 硏究结果显示大众人群在宣传工作后关于 MOH的知识显著增加了31%-38%。而其他硏究也显示通过宣传教育和建议对于MOH的预防十分有效，相当一部分患者能够减少急性药物的摄入以治疗偏头痛发作。停药和预防性治疗当预防性药物治疗开始和限制急性期药物的摄入时，慢性头痛和MOH通常变为阵发性头痛。一项针对175名MOH (以偏头痛和 紧张型头痛为主)患者的硏究显示，在停药后

3、的前2个月内，没有提供预防性药物情况下大约 45 %的患者表现出头痛发作频率减少 50%以上，而48%的患者在头痛频率方面没有改善，7%的患者在 停药后头痛频率增加。另一项硏究纳入了 MOH和偏头痛、紧张型头痛或两者兼有的患者， 比较了完全停药(方案A, n = 35 )和限制药物摄取(方案B , n = 37 )的临床结局，结果显示与方案B(22%)相比，方案A(46%) 在6个月后每月头痛天数显著减少；方案 A比方案B有更多的患者 恢复为阵发性头痛(70%vs. 42%)。在方案A中，每月偏头痛天 数显著减少了 7.2天，而方案B中6个月后减少了 3.6天。硏究得 出的结论是与减少药物摄入

4、量相比，2个月完全停止急性药物治疗 是有效的，并且更有效地恢复慢性至偶发性头痛。因此该硏究建议 在开始药物预防之前，应将停药视为 MOH的标准治疗方案。但该 硏究中，大多数患者在停药后开始预防性治疗（A组为74%, B组 为 85%）。因此，目前尚不清楚单独停药是否会导致类似的长期结果。另一项 多中心硏究也显示在停药的同时给予预防性药物，首月头痛频率降 低44%,6个月头痛频率降低至60%。有硏究提示MOH可能不需要停用急性期药物来辅助预防性药物治疗。一项硏究把MOH患者随机分为预防性治疗而不停药组（A组）， 标准门诊停药而无预防性治疗组（B组），或无特殊治疗组（C组）， 随访5个月显示，A组

5、较B组明显降低头痛发作频率，总头痛指数（即每月头痛天数、头痛强度和头痛小时数）降低也最明显。在第12个月，与B组相比，A组中每月头痛频率减少50%以上的比例 更高（53% vs. 25%）。但4年后则各组之间无明显差异。在相关药物方面，美国和欧盟均观察了托吡酯在 MOH中的疗效， 美国硏究显示托吡酯和安慰剂之间减少偏头痛及其发生频率没有差异，而欧盟的试验则显示托吡酯可以减少头痛发作频率。两项硏究最明显的差异是纳入患者存在差异：美国试验中， 38%的 患者使用了急性期药物治疗偏头痛，而欧盟试验为 78%;美国试验 最常用的药物是非甾体类抗炎药（NSAIDs ）、曲坦类、单纯和复方 镇痛药以及阿片

6、类药物，而欧盟试验最常用的是曲坦类药（61%）; 美国试验允许使用含有巴比妥的镇痛药，而欧盟试验则没有。因此， 过度使用阿片类药物或巴比妥类药物可能会降低托吡酯的疗效。也有硏究观察了肉毒杆菌毒素的疗效，一项为期 2年的硏究显示肉 毒杆菌毒素治疗显著降低 MOH头痛的频率（从22.2天/月减到4.1 天/月）。而在荷兰进行的一项随机硏究调查了肉毒杆菌毒素对MOH的附加疗效，结果显示在药物使用第 9周至第12周，肉毒杆菌毒 素使头痛天数减少26.9%，而安慰剂组减少20.5 %,两组无显著差 异。系统评价显示添加预防性药物以早期停药比单独早期停药结局 更好。对于患有慢性偏头痛和 MOH患者，随机对

7、照试验支持使用 肉毒杆菌毒素和托吡酯，而无需早期停用过度使用的药物。作者得 出的结论是，在对现有证据进行评估的基础上，通过添加预防性药 物来终止过度使用的药物是最好的方案。Fremanezumab是一种选择性靶向降钙素基因相关肽（CGRP ）的 单克隆抗体，硏究显示与安慰剂相比，fremanezumab可减少慢性 偏头痛和MOH患者头痛的频率和严重程度，提示预防性用药而无 需停用过度使用的药物。Silberstein及其同事评估了 fremanezumab与安慰剂对慢性偏头 痛和MOH中药物过度使用和急性头痛药物使用的影响，结果显示fremanezumab治疗可减少药物的过度使用和急性药物使用

8、的天 数。在一项评估erenumab（ 一种针对经典CGRP受体的人单克隆抗体） 疗效的硏究中，667例慢性偏头痛患者（41%为药物过度使用）每 月偏头痛天数减少了 6.6天，而安慰剂为4.2天；此夕卜erenumab 能提高生活质量。这些数据可能支持在慢性偏头痛患者中使用 erenumab，包括MOH，但仍有待进一步硏究验证。总之，无停药的预防性治疗可以在非故意戒断（停药）的情况下降 低头痛或偏头痛频率和急性药物的使用，并且是过度使用镇痛药或 曲坦类药患者的合理方法。预防性治疗而无需停药可能是停药困难 患者的治疗选择。在过度使用阿片类药物或含有巴比妥的镇痛药的 患者和患有严重合并症的患者（如

9、精神疾病和癫痫）中，主要的治 疗方案是停药（图1）。图1药物过度使用性头痛的治疗流程建议注：NSAID =非甾体抗炎药；CGRP =降钙素基因相关肽。戒断症状的治疗对于MOH戒断症状的桥接治疗，目前尚存争议。而在戒断期间接受预防性药物治疗是否有效预防或减少戒断症状仍未确定。一项针对400名慢性每日头痛和MOH的大型开放性观察性试验显 示，用60 mg泼尼松治疗2天，然后每隔一天逐渐减少20 mg， 减少了反跳性头痛和戒断症状。然而，该硏究没有对照组。而另一 项回顾性硏究显示静脉输注甲基强的松龙 5天和地西泮组成的桥接 疗法可以明显降低头痛频率和药物使用；随访 3个月仍显示干预组 可降低每月头痛

10、频率和症状性药物的使用。但也有硏究显示在停药后头6天内口服泼尼松龙未见有明显疗效。在一个单独的小型概念硏究则显示 100mg泼尼松可以降低MOH患者戒断性头痛持续的时间。另一项随机对照试验也显示泼尼松使用可以减少戒断后前5天内急救药物的使用。这些结果表明皮质类固醇在 MOH患者中治疗戒断症状的潜在作用，但需要进一步的安慰剂对照试验。一项硏究比较了塞来昔布和 泼尼松治疗10天对MOH的疗效，结果显示停药后前3周泼尼松 组的头痛强度低于塞来昔布组，两组头痛频率和急救药物需求无显 著差异。而另一项硏究比较了静脉注射甲基强的松龙、对乙酰氨基 酚（4g）或安慰剂5天对MOH的疗效，结果显示三组间任何终点

11、 事件均无明显差异。对MOH的戒断性头痛或其他戒断症状的急性治疗也存在争议。早 期试验或病例系列推荐皮下舒马曲坦（6mg ）或萘普生（500mg ） 用于未过度使用上述药物戒断期间的急性头痛。根据以往临床经验， 使用止吐药和NSAID治疗戒断症状和戒断期间的头痛可能有用，但 尚未得到随机对照试验的支持。预防复发戒断和减少过度使用的药物可以减少偏头痛或头痛的频率，但不能治愈潜在的原发性头痛。但约 25%-35 %的患者会再次复发并过度 使用急性药物。系统评价和荟萃分析显示复发率为0%-45 %之间，而大多数硏究显示复发率在 25%-35 %之间。与偏头痛相比，慢性 紧张型头痛的复发性更为常见。复发的其他预测因素包括过量使用 阿片类药物与曲坦类药物或合并精