心房颤动规范化治疗与进展

1、心房颤动规范化治疗与进展首都医科大学北京安贞医院 房颤：21世纪心血管流行病2010年，全球房颤人数估计为33.5 million房颤患病率和发病率显著增加1990-2010年间，房颤相关死亡率增加2倍Circulation 2014; 129：837Miyasaka, Circulation 2006;114:119 Naccarelli, AJC 2009;104:1534year2.082.442.265.15.102468101214161990199520002005201020152020202520302035204020452050AF population (million)

2、3.037.565.4211.715.24.349.411.73.337.58.92.946.87.78.410.23.804.7810.313.15.1611.114.35.6112.115.95.65.92.666.16.7MarketScan and Thomson Reuters Medicare Databases, 2009Olmsted County Data, 2006(assuming a continued increase in AF incidence)ATRIA Study Data, 2000Olmsted County Data, 2006(assuming no

3、 further increase in AF incidence)房颤：21世纪心血管流行病房颤的分类1 持续时间 7天，大多数7天，或 7天但需要复律新发现的房颤阵发性房颤1（能自行终止）持续性房颤2永久性房颤3长期的持续性房颤4 3 室率控制4 节律控制AFAfAfibAFL房颤初诊及随访时的处理建议证据诊断房颤需有明确的ECG记录IB疑诊房颤，发生症状时及时行ECG检查IB推荐用EHRA积分评价房颤症状IB仔细询问患者心脏相关和心律失常相关的病史，并作细致的体格检查IC症状严重的患者，合并或怀疑合并其他心脏疾病，或存在心脏疾病危险因素者，建议行超声心动图检查IB接受AAD的患者，建议定

4、期行ECG检查IC房颤的临床评估EHRA房颤相关症状分级EHRA I级：无任何症状EHRA II级：症状轻微，日常活动不受影响EHRA III级：症状严重，日常活动受到影响EHRA IV级：致残性症状，不能从事日常活动EHRA：欧洲心律学会随访注意事项危险因素是否发生了变化（如新发DM、HTN等），是否已具有抗凝指征目前是否应该抗凝，是否有新出现的卒中危险因素或存在抗凝必要（如血栓栓塞低危患者复律后应给予低分子肝素抗凝）治疗后症状是否改善，是否需更换治疗方案是否出现促心律失常的征象或风险，是否需要调整药物剂量或更换治疗方案在服用AAD的情况下，阵发性房颤是否已进展为持续性/永久性房颤，是否需要

5、更换治疗方案室率控制的疗效如何，目标心率是否实现栓塞率/年房颤的抗栓治疗6070近期心衰史 CHF高血压病史 HP 75岁 AGE糖尿病 DM脑卒中TIA Stroke卒中危险分层 CHADS2 计分Gage et al. JAMA, 2001, 285: 28642870 11112 危险因素 记分JAMA. 2001: 2864 危险因素CHADS2CHA2DS2VASCCHF/LV功能障碍(C)11高血压（H）11年龄75岁（A）12糖尿病（D）11卒中/TIA/栓塞史（S）22血管疾病（V）-1年龄65-74（A）-1性别（女性）（Sc）-1总积分69房颤卒中风险评估：CHA2DS2V

6、ASc积分2012 ESC指南OAC应用范围扩大CHADS2-VASc 积分2010指南2华法林/NOAC1华法林/NOAC 0不抗栓2012指南更新OACOAC 或阿司匹林； 首选OAC ASA或不抗栓； 首选不抗栓EHJ 2012;33:2719CHADS2-VASc 积分推荐治疗方案2I, B1 a,B0b,C推荐级别华法林/NOAC不抗栓 、OAC 或阿司匹林不抗栓JACC 2014; Epub2014 AHA/ACC/HRS 房颤指南小剂量阿司匹林预防低危AF患者卒中疗效及安全性均不优于对照组Japan AF Stroke TrialStroke 2006;37:447治疗组：426

7、例对照组：445例由于两组主要终点事件无差异，试验提前结束阿司匹林预防高危AF卒中无效丹麦队列研究(n=132,172)(1.731.90)(1.061.23)(1.781.95)Thromb Haemost 2011;106:739华法林的应用历史NEJM 2003. 349:1762三叶草-双香豆素牧草引发的血案1921年北美许多牧场的牛羊发生出血性疾病1940年，美国Wisconsin大学的Karl Link从腐败的甜三叶草中分离出了双香豆素，家畜吃了会诱发出血性疾病霉菌将无毒的香豆素转化成可诱发出血的双香豆素NEJM.2003;349:1762失恋与毒药双香豆素被用做老鼠药1948年L

8、ink对双香豆素进行修饰，得到更强的毒药，取名WARFarin1951年1名失恋的士兵服下华法林，经维生素K逆转1954年FDA批准华法林用于抗凝治疗作用机制华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成KH2通过对维生素K依赖性凝血因子、氨基末端谷氨酸残基的羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程药代动力学华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，肾功能不全的病人不

9、必调整华法林的剂量增强：阿司匹林、胺碘酮、普罗帕酮、莫雷西嗪、奥美拉唑、西米替丁、红霉素、氧氟沙星、环丙沙星、酮康唑、头孢菌素、甲硝唑、扑热息痛、二甲双胍、吉非罗齐、丹参、银杏叶、当归、生姜、大蒜、枸杞减弱：巴比妥酸盐、利福平、环孢霉素A、卡马西平、维生素C、善存无影响：法莫替丁、阿托伐他汀、氟伐他汀影响药效的因素药物的相互影响影响药效的因素饮食接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用富含维生素K的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食

10、物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg影响药效的因素遗传因素编码细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高出血并发症有关肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强腹泻、呕吐可影响药物吸收影响药效的因素疾病状态抗凝强度监测 PT 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（、）的减少，但不够精确 INR（国际标准化比值） 标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=（P

11、T/平均正常PT）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性） 服药第一个月，每周至少一次，INR稳定、达标后每月至少一次 3, 7, 10Odds Ratio05.06.08.0INR1.02.03.04.07.05.015.010.0卒中1.0颅内出血J Am Coll Cardiol 2001;38:1231抗凝治疗强度与血栓和出血事件最适INR推荐 INR为 2.0-3.0 (I,A)机械瓣换瓣后 二尖瓣 2.5 ，主动脉瓣2.0 (I,B)年龄 75不推荐INR 2.0INR 2.0-3.0仍有血栓栓塞，INR 调整为 3.0-3.5 比合并应用抗血小板药更合理(IIb,C)病

12、例1男性79岁，体健，常规体检心电图发现房颤医生建议华法林治疗，3mgQN，并告之3天后查INR3天后INR 2.3另外一个医生看到INR在治疗范围，告之继续按原来的方案服药，每月复查一次INR半个月后，患者出现昏迷，磁共振检查证实为颅内出血，当时INR为13.8，昏迷10天后，患者死亡病例2男性，35岁，心力衰竭4年，持续房颤6月，TEE示左房血栓给予华法林抗凝治疗3mg/d因肺部感染同时给予左旋氧氟沙星0.2 iv drip bid6天后INR 3.5停用左旋氧氟沙星，华法林仍 3mg/d4天后INR 1.56华法林维持剂量3.75mg，INR控制在1.90BMJ 2002;325: 10

13、22新型抗凝药物XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白原TTP889TFPI (tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班DU-176bYM150注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠Idraparinux达比加群APCsTM (ART-123)NOAC预防卒中的有效性和安全性荟萃分析Major BleedingLancet. 2014 ;383:955亚洲人应用达比加群安全有效RELY研究数据再分析Stroke 2013; Epub10个亚洲国家，2782例AF患者达比加群与华法林相比显著减少出血性卒中发生率（HR=0.15，DE 110

14、mg; HR=0.22，DE 150mg）Incidence rate /1000 person-yearsHR(95%CI)DW 缺血性卒中11.313.90.80 (0.67-0.96)* 严重出血42.743.90.97 (0.88-1.07) 胃肠道34.326.51.28 (1.14-1.44) * 颅内3.39.60.34 (0.24-0.47) * 急性心肌梗死15.716.90.92 (0.78-1.08) 需住院出血59.358.81.00 (0.92-1.09) 死亡率32.637.80.86 (0.77-0.96) *达比加群的真实世界2010-2012，134414例A

15、F患者，37587人年Circulation 2014; Epub药物相互作用禁用：3种NOAC均不得与酮康唑类抗真菌要合用 达比加群和阿派沙班不得与利福平，卡马西平， 苯妥英钠，苯巴比妥合用 达比加群不得与决奈达隆合用 利伐沙班不得与HIV蛋白酶抑制剂合用减量：如达比加群与维拉帕米INR2.0，立即起始NOACs2.0INR2.5，立即起始NOACs(最好第二天起始)INR2.5，预估INR2.5所需时间，监测INR值普通肝素：停药后(半衰期2h)，立即起始NOACs低分子肝素：下次注射低分子肝素时起始NOACs阿司匹林或者氯吡格雷停药后，立即起始NOACs如何进行药物转换药物相互转换要在保

16、持抗凝作用的同时最大限度减少出血的风险VKAsNOACs注射用抗凝药物NOACs阿司匹林或氯吡格雷NOACsEuropace (2013) 15, 625651如何从传统抗凝药物转换为NOACsVKAs与NOACs合用直至INR达到合适范围，注意：合用期间需要在下一次NOACs给药之前监测INR停用NOACs24小时后监测INR值来确保抗凝效果停药后一个月内密切监测INR(至少3次2-3之间)下次服用NOACs起始注射用抗凝药物下次服用NOACs时起始其他NOACs，注意药物浓度可能增高的情况(如肾功能不全)NOACs注射用抗凝药物NOACsNOACsEuropace (2013) 15, 6

17、25651如何从NOACs转换为传统抗凝药物或其他NOACs如何进行药物转换使用NOACs时出血处理延迟或停止一次剂量考虑合并用药的影响支持措施：机械按压手术止血补液输血新鲜冰冻血浆血小板替代对于达比加群利尿考虑血液透析以下措施作为参考：PCC：25 U/kgaPCC：50IE/kg；最大剂量200 IE/kg/天rFVIIa：90 ug/kgEuropace (2013) 15, 625651如何处理出血并发症NOACs的短半衰期使得停药时间成为最重要的“拮抗剂”维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征2014 AHA/ACC/HRS指南关于NOAC更新内容证据等级CHA2DS2-VASc

18、 2者，应用华法林或NOACIB如INR不能维持于治疗范围，推荐NOACIC在应用NOAC前需评价肾功能，此后根据临床情况评价或至少每年评价一次IB中重度肾功能不全和CHA2DS2-VASc 2患者，可考虑应用较小剂量NOAC抗凝IIbCNOAC不推荐应用于终末期肾病或透析患者IIIC达比加群不推荐应用于机械瓣患者IIIBAF的药物治疗策略心室率控制策略 RACE II研究NEJM,2010, 362:1363永久性房颤 HR80bpmHR110bpm12 导联ECG一般室率控制N=311严格室率控制N=303HR80bpm 12 导联ECG或HR110bpm 活动时RACE II 主要终点主

19、要终点： 心血管死亡 因心衰住院 卒中、全身栓塞、大出血 晕厥、持续VT、心脏骤停 致命性药物不良反应 心动过缓需植入起搏器 室性心律失常需植入ICDNEJM,2010, 362:1363一般室率控制不劣于严格室率控制心室率控制策略心室率控制无症状或症状可耐受宽松的室率控制策略有明显症状严格的室率控制策略体力活动时心率过快应行运动试验定期HolterAAD治疗原则治疗的目的在于减轻房颤相关症状AAD维持窦性心律的效果有限抗心律失常治疗有效主要表现为减少房颤发作（而不是消除房颤）一种AAD无效时可换用其他AAD药物的促心律失常效应和心外不良反应常见同疗效相比，更应重视AAD应用的安全性阵发性AF

20、药物复律的选择药物给药途径建议类型证据类型已被证明有效的药物多菲利特 口服 IA 氟卡尼 口服或静脉 IA伊布利特静脉IA普罗帕酮 口服或静脉 IA胺碘酮 口服或静脉 IIa A疗效差或未被深入研究的药物双异丙吡胺 静脉IIbB普鲁卡因酰胺 静脉 IIbB奎尼丁 口服IIbB不应使用地高辛口服或静脉 III A索他洛尔口服或静脉 III A持续性AF药物复律的选择药物给药途径建议类型证据类型已被证明有效的药物多菲利特 口服 IA伊布利特静脉IA胺碘酮 口服或静脉 IIa A疗效差或未被深入研究的药物双异丙吡胺 静脉IIbB氟卡尼口服IIbB普鲁卡因酰胺 静脉 IIbC普罗帕酮口服或静脉IIbB

21、奎尼丁 口服IIbB不应使用地高辛口服或静脉 III A索他洛尔口服或静脉 III A窦性心律维持：药物选择维持窦性心律胺碘酮决奈达隆、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔、多菲利特无或轻微心脏疾病导管消融左心室肥厚高血压有无决奈达隆、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔、多菲利特胺碘酮胺碘酮导管消融导管消融冠心病多菲利特决奈达隆索他洛尔胺碘酮导管消融心衰胺碘酮多菲利特导管消融胺碘酮的细胞电生理作用胺碘酮是以类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，兼具、类抗心律失常药物的电生理作用静脉和口服使用电生理作用有所不同： 静脉使用早期，主要是I、II、IV类作用 口服使用负荷量后，III类作用为主房颤的治疗与预防复发中国胺

22、碘酮临床应用指南胺碘酮用于药物转复的口服剂量，住院患者1.2-1.8g/d分次口服直到总量10g院外患者600800mg/d分次口服直到总量10g静脉用量，57mg/kg静注30-60min，然后以1.21.8g/d，持续静脉滴注或分次口服直到总量达到10g 房颤转律胺碘酮150mg IV 10min1mg/min 6h，此后0.5mg/min 口服：0.2 Tid (第一周) 0.2 Bid (第二周) 0.2 Qd 长期胺碘酮的不良反应1.Singh .NEJM. 1995:77 . 2.Julian.Lancet. 1997:667. 3. Cairns .Lancet.1997:675.III类AAD目前被认为是安全的，事实并非如此III类AAD增加AF死亡率和住院率期待等效但更安全的AADCoceani：AAD in 2012: Time to open our eyes!JACC 2011;58:1975JACC 2012; 59:1039AAD增加AF心血管住院风险P=0.02P0.001P=0.1复合终点增加主要因心血管住院风险增加：胺碘酮 HR=1.36索他洛尔 HR=1.364P=0.03P=0.56P=0.67JACC 2011;58