核受体与糖尿病

1、核受体与糖尿病系统生物研究室 核受体超家族包括很多的转录因子，在多细胞生物体的发展和稳态方面发挥着重要的调节作用。核受体有一种特殊的功能即自身绑定到染色体上，这使得他们成为基因转录的重要起始者。此外，核受体具有在瞄准启动子和协调整个基因转录过程而依序招募各种转录因子和共调节因子的能力。 核受体超家族(nuclear receptor superfamily)是一组配体（包括固醇类激素、维生素D、蜕化素、9-顺式和全部反式视黄酸、甲状腺激素、脂肪酸、氧化甾醇、前列腺素J2、白三烯B4、法呢醇代谢产物等）激活的转录因子家族，通过在信号分子与转录应答间建立联系，调控着细胞的生长和分化。在人类，核受体

2、家族包含48个成员，例如PPAR、FXR、LXR、VDR、RXR等。近年来，核受体家族在代谢性疾病领域受到广泛的关注，已有研究证明，它们与糖尿病、脂肪肝等疾病的发生发展密切相关，也被称为代谢性核受体。其中，PPAR-g的激动剂噻唑烷二酮类（TZD）药物如罗格列酮能够显著改善2型糖尿病人的胰岛素敏感性。核受体家族成员的分子由A/B，C，D，E四大具有不同功能的结构域组成：A/B域的N端能够接受配体非依赖的顺式激活，A/B域的C端则调节了该核受体与其他家族成员的结合从而影响核受体与DNA的结合，此外还与核受体对目标DNA的选择有关；保守的C域决定了其DNA结合活性，是核受体的特征性区域，同时影响核

3、受体对其伴侣核受体的选择；D域为一可弯曲的铰链区，带有核定位的信息，并连接C与E两区域；E域能够与配体结合，二聚体化并被激活，发挥转录因子的作用调控下游靶基因转录。甲状腺激素受体维生素D受体类固醇激素受体中枢神经系统，节律&基础代谢外源化合物&胆汁酸代谢脂肪与能量代谢生殖&发育PR:孕激素受体ER:雌激素受体AR:雄激素受体GR:糖皮质激素受体MR:盐皮质激素受体RAR:维甲酸受体RXR:维甲酸X受体TR:甲状腺激素受体VDR:维生素D受体EcR:蜕皮激素受体PPAR：过氧化物增殖物激活受体FXR:法尼醇X受体CAR:雄烷受体PXR:孕烷X受体Partial Agonist:既有较强的亲和力,

4、又有较强的内在活性Inverse Agonist:可引起受体的构型向非激活状态方向转变亲脂外来化合物雄激素受体(AR),雌激素受体(ER),孕激素受体(PR),糖皮质激素受体(GR),盐皮质激素受体(MR)RAR:维甲酸 X 受体FXR:SMRT:silencing mediator of retinoid and thyroidNCoR:nuclear receptor corepressorHDAC:histone deacetylaseHAT:组蛋 白乙酰转移酶活性脱乙酰基酶组蛋白乙酰转移酶ATP精氨酸甲基转移酶ATP酶亚基TRAP:端粒酶调节相关蛋白GRIP:糖皮质激素受体反应蛋白Si

5、n3:一种转录调控蛋白，包含有成对两亲性螺旋结构域TRIP:thyroid hormone receptor interacting protein PCAF: (p300/CBP-associated factor,PCAF)是真核细胞内一种重要的组蛋白乙酰转移酶胃蛋白酶原CTRAPP:Transport Protein ParticleSRA:A类清道夫受体GCN5:组蛋白乙酰化酶转录辅激活酶NUMAC:核小体甲基化激活复合物C-terminal binding protein NURD:nucleosome remodeling deacetylaseCYP3A4:细胞色素氧化酶SULT

6、2A1:硫酸基转移酶SULT在外源性化合物（如药物、食品添加剂、致癌物等）的生物代谢和化学防御过程中起着关键作用，在调节各种内源性化合物（如甲状腺激素、类固醇和儿茶酚胺等）的生物活性方面也发挥着重要作用。SULT对于一些通过硫酸化反应来进行代谢的复合物很敏感，包括雌激素和甲状腺激素等。CYP7A1:胆汁酸合成代谢经典途径的限速酶.其表达不仅具有昼夜节律,而且可由基因多态性、饮食、激素、细胞因子及药物等多种因素调节羟化酶（Hydroxylase）也称羟基化酶、氢氧化酶，是一类催化羟基化反应的加氧酶，多以氧气为氧源，催化形成含羟基的产物，如醇、酚CYP8B1:固醇12羟化酶CYP7A1:chole

7、sterol 7-alpha hydroxy-lase,胆固醇7-羟化酶GSTA1:人谷胱甘肽S转移酶A1UGT1A:尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1 解毒UGT2B:尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶2BMRP2:肝细胞膜转运蛋白BSEP:胆盐输出泵MDR3:多重耐药因子3OAT2:有机阴离子转运体NTCP:钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白ASBT：Na 依赖胆酸运载体类二十烷酸类异戊二烯7-脱氢胆固醇氧固醇黄体素盐皮质激素单不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸肝细胞排泄物胆固醇酰基转移酶1-促进细胞内脂质蓄积人ATP结合盒转运体A1ATP-binding cassette transporter 胆盐输出泵

8、胆固醇酯转运蛋白oxLDL的细胞毒性作用可引起血管内皮细胞功能和结构的改变，如使内皮细胞变性、坏死和脱落，破坏血管内皮完整性；血液中的单核细胞及LDL通过损伤的血管内皮进入内膜下加速脂质条纹的形成；oxLDL刺激内皮细胞和单核细胞/巨噬细胞分泌多种炎性因子、趋化因子及黏附分子，增强单核细胞和T淋巴细胞黏附及向内膜下移行；进入内膜下的单核细胞与内皮细胞黏附，最终分化为巨噬细胞；oxLDL能够上调巨噬细胞表面的清道夫受体数量并被过度摄取，导致胞内大量胆固醇聚集进而形成泡沫细胞；大量泡沫细胞停留在血管壁内，使动脉粥样硬化斑块得以形成脂肪分化相关蛋白胆固醇酯水解酶硬脂酰CoA去饱和酶1 scaveng

9、er receptor class B type 1ATP binding cassette transporter 降血脂药CBP:cAMP response element binding protein binding proteinP300:一种重要的组蛋白乙酰化酶SCR-1:细胞核受体共激活因子PI3K:磷脂酰肌醇3-激酶ERK:细胞外调节蛋白激酶GSK3:糖原合成酶激酶3MKP:丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶COX2:环氧化酶2ACO: 1-氨基环丙烷-1-羧酸氧化酶ADPR:脂联素受体ApoA:肝细胞载脂蛋白SRC1:类固醇激素受体共同作用子PKA:蛋白激酶APKC:蛋白激酶C P38

10、:讯息传递路径MAPK中的一个 激酶BCL6:B-Cell Lymphoma 6，属转录抑制物ERK：细胞外调节蛋白激酶MKP:丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶LPL:脂蛋白脂酶VCAM: vascular cell adhesion moleculeMCP1:单核细胞趋化因子ADRP:脂肪分化相关蛋白4-羟基壬烯酸JNK:应激活化蛋白激酶ERK:细胞外调节蛋白激酶AP2:脂肪细胞/巨噬细胞脂肪酸结合蛋白C/EBP:CCAAT增强子结合蛋白前列腺素类法尼醇 X 受体甘油三酯胆汁酸CYP3A4:细胞色素P450超家族酶类中的一员BSEP:豚鼠胆汁酸盐输出泵NTCP:钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白MRP2:m

11、ultidrug resistance protein PLTP:磷 脂转运蛋白ApoCIII:核激素孤儿受体调节载脂蛋白肝X受体羟固醇;氧化型胆固醇合成激动剂白细胞招募胆固醇流出物脂肪生成糖生成降低LXRE:肝X受体反应原件MMP-9:基质金属蛋白酶-降解和重塑细胞外基质iNOS:诱导型一氧化氮合酶ABCA1:人膜转运蛋白ABCG1: ATP结合盒转运蛋白G1SREBP1c:胆固醇调节元件结合蛋白1SCD1:固醇辅酶a去饱和酶1FAS:与FASL为一对跨膜蛋白异黄酮甾醇类白藜芦醇亚油酸-亚麻酸二十碳五烯酸二十二碳六烯酸共轭亚油酸双氢睾酮细胞外基质重塑Ezrin:细胞骨架与细胞膜之间的连接蛋白SCAP:固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白PSA:前列腺特异性抗原维甲酸受体孤核受体HDAC:组蛋白去乙酰化酶NCOR:核受体共抑制因子RIP140:受体相互作用蛋白,转录辅抑制因子PGC-1：胃蛋白酶原CGRIP1: RXR协同激活因子-增强雌激素受体-依赖的细胞外基质中软骨细胞的基因表达OATP:有机阴离子转运蛋白GSTA1:人谷胱甘肽S转移酶A1UGT1A2:尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶CYP:细胞色素iNOS:诱生型一氧化氮合酶PBRE:苯巴比妥反应元件孕烷X受体利福平:一种半合成抗生素，能抑制细菌DNA转录合成RNA雄烷受体冈