整合素αvβ6与肿瘤关系的研究进展

1、整合素v6与肿瘤干系的研究希望【择要】整合素v6是由、亚单元以非共价键结合构成的跨膜异二聚体，只表达于恶性上皮性肿瘤构造而康健构造及良性肿瘤构造无表达。如今研究创造，整合素v6到场多种信号传导通路，在多种肿瘤的产生生长、侵袭转移历程中发挥紧张作用。对整合素v6的深化研究为恶性肿瘤的诊治提供一条新的思绪。【要害词】整合v6肿瘤信号传导1v6的布局和表达1990年Sheppard等2使用聚合酶链反响技能开始确定了6的DNA序列和788个氨基酸序列。6的氨基酸序列由包罗76个半胱氨酸残基的胞外布局域、单个跨膜布局域及较短的胞内布局域构成详细序列见genebankaessinnuber：B121178

2、，与1、2、3序列的同等性为43%、38%和47%，而末了的11个氨基酸序列是6所特有的。1998年unger等3开始研制出6特异性单克隆抗体10D5，该抗体可有用停滞6细胞黏附、迁徙、侵袭。如今v6的配体有纤维粘连卵白fibrnetin，FN、玻璃粘连卵白vitrnetin、结合腕卵白tenasin和肿瘤生长因子-turgrthfatrs，TGF-4。整合素v6在胚胎发育时处于高表达状态；成年后的康健构造及良性肿瘤构造中几无表达。但在构造产生损伤或炎症时，v6表达增长，促进上皮细胞增殖、迁徙至损伤部位，帮助上皮构造的重修。上皮源性肿瘤及多种肿瘤细胞系也能检测到高表达的v6。在腺上皮泉源的消化

3、道肿瘤中v6的表达强度以胰腺癌最高，其次为胃癌、结直肠癌、胆管癌、肝癌；鳞状上皮泉源的肿瘤如肺癌、口腔鳞状上皮癌亦可见其表达5。2v6与信号传导通路v6到场多种信号传导通路。各信号通路互互相为级联，互相接洽、协同作用在肿瘤的产生生长、侵袭转移历程中发挥紧张作用。2.1v6-APK/ERK信号通路课题组牛军等6通过免疫共沉淀、免疫印迹技能创造v6与细胞外信号调治卵白激酶ERK之间存在直接毗连，使用反义寡核苷酸技能沉默沉静v6表达可明显按捺APK活性和肿瘤生长。深化研究创造，肿瘤细胞通过v6-APK/ERK信号通路调控基质金属卵白酶-9P-9的排泄；整合素v6的高表达使APK活性增长，P-9也随之

4、排泄增多，细胞外基质加快落解，促进肿瘤细胞的侵袭转移；通过基因突变技能删除6胞内段ERK结合位点746EAERSKAKQTGTNPLYRG764，下划线表现两者结合位点可以明显按捺肿瘤细胞的生长7-8。课题组的另一项研究创造，v6只表达于卵巢癌细胞系，而在正常卵巢上皮细胞无表达，且随着v6表达的增多，APK活性增长，尿激酶型纤卵白溶酶原激活因子uPA、P9、P2程度升高，落解胶原活性加强,应用v6特异性抗体10D5和APK按捺剂可以低落uPA、P9、P2活性9，证明了v6通过APK通路促进卵巢癌细胞的侵袭和转移。2.2v6-Fyn信号通路Fyn是Sr卵白激酶家属的一员，Li10等在口腔鳞状细胞

5、癌的研究中创造，v6与其配体纤维粘连卵白结合后，可与Fyn形成v6-Fyn复合物，并激活Fyn，这种激活作用可被v6特异性抗体10D5停滞；活化的Fyn与Fak形成复合物并激活FAK，v6-Fyn-FAK复合物再进一步激活Sh，使v6-Fyn信号通路与Raf-ERK/APK通路耦联，通过信号通路的级联放大效应及转录调控作用，增长P-3的表达，加强肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁徙本领。在动物肿瘤及转移瘤模子实行中，阻断v6-Fyn信号通路可按捺肿瘤的生长及转移。2.3TGF1-v6信号通路TGF1活化可通过v6和SAD两条信号通路。unger等4证明TGF1-LAP是v6的配体，两者结合可以将无活性的

6、TGF1-LAP复合物活化为TGF1。研究创造TGF1与v6配合定位于细胞外貌，TGF1可以上调P21/P27表达，发挥按捺细胞生长的作用，但这一效应的产生是通过v6-Ras/APK通路而非传统的SAD信号通路11。TGF1与v6结合后，可激活一系列卵白的酪氨酸磷酸化历程，如丝裂原活化卵白激酶激酶EKK和ERK，前者可进一步激活-Jun，影响细胞骨架卵白的重组12，这一创造有助于说明TGF1与肿瘤细胞活动、转移等举动之间的干系。2.4v6-PK信号通路Huang等3创造卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯PA，PK一种冲动剂与肝细胞生长因子HGF可明显加强表达v6角质化细胞的迁徙本领，这种加强作用可被PK按捺

7、剂GF109203X取消，证明v6介导的细胞迁徙是与PK信号通路有关。课题组在研究v6与结肠癌干系时创造，v6可促进结肠癌细胞增殖，随着肿瘤细胞密度增长，PK活性加强，细胞通过PK途径调控表达更多的v613，而v6又通过PK途径诱导P-9的排泄增多14，加快落解胞外基质，促进肿瘤细胞扩增，云云交织循环促进肿瘤的生长。3v6与恶性肿瘤3.1胃癌Kaashia等15通过RT-PR检测创造，28例胃癌构造中v6阳性表达19例67.9%，伴有淋逢迎转移的22例胃癌构造中，17例v6阳性表达；免疫构造化学检测27例伴有淋逢迎转移的构造中23例v6阳性表达，该研究表白v6表达与胃癌淋逢迎转移严密相干，v6

8、在胃癌侵袭转移历程中发挥紧张的作用。课题组使用构造芯片-免疫构造化学技能检测300例胃癌构造标本v6的表达并阐发其与临床病理特性及预后的干系，创造v6阳性表达率为36.7%，与肿瘤病理范例、分化程度、淋逢迎转移、TN分期严密相干，Kaplan-Eier曲线示v6阳性表达患者保存限期显着收缩，是胃癌的独立预后指标16。3.2结肠癌课题组对v6与结肠癌之间的干系举行了体系深化的研究。流式细胞检测、细胞侵袭转移实行创造差异范例结肠癌细胞外貌具有差异数目的v6表达，且与肿瘤恶性程度严密相干。使用v6-DNA表达质粒转染结肠癌细胞系S480，体表里的研究创造，转染后细胞的增殖本领明显进步，实行动物成瘤率

9、、瘤体质量、体积等较未转染组均有明显增长；通过6胞内布局域差异部位删除后转染技能证明6独占的末了11个氨基酸是调控其表达的要害部位17。使用反义寡核苷酸技能沉默沉静v6在结肠癌细胞系HT29和idr的表达，创造可以或许明显按捺APK活性，低落细胞的增殖侵袭本领，动物实行可到达按捺肿瘤生长的目的6-18。Bates等19创造，结肠癌细胞上皮间质转化ET模子可诱导v6表达，构造芯片-免疫构造化学证明488例结肠癌构造中阳性表达率为37%，淋逢迎及肝癌转移标本中均检测到v6的表达，v6与中位保存时间严密相干，可作为结肠癌预后指标。3.3肝癌Lin等20在对组卵白脱乙酰基酶HDA按捺剂曲古抑菌素ATS

10、A的研究中创造TSA可以或许停滞肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、按捺细胞迁徙，可作为抗肿瘤治疗药物，然而应用100nTSA处置惩罚后50%的Hep3B仍存活，进一步研究创造TSA可诱导肝癌细胞系整合素4、2、6表达上调，抵抗细胞的凋亡增长细胞的迁徙，该创造为肝癌的后续治疗提供了新的靶点。3.4胰腺癌Sips等5研制出6亚基单克隆抗体54，使用免疫构造化学要领检测v6在多种消化道肿瘤的表达，34例胰腺癌构造均可见v6表达且表达强度最高，表现为细胞质和细胞膜的黄染，重要位于肿瘤的侵袭边沿；比力差异方法造就的胰腺癌细胞创造，球形细胞造就较单层细胞造就可诱导表达更多的v6，提示v6在胰腺癌产生生长中发挥紧

11、张作用。3.5口腔鳞状上皮癌口腔鳞状上皮癌构造中v6表达阳性，诱导v6表达可以进步癌细胞的迁徙及侵袭本领，应用特异性抗体10D5停滞后可按捺细胞的恶性举动21。静脉或局部应用特异性抗体10D5可按捺裸鼠肿瘤的生长22。Nystr等23创造环氧合酶-2X-2按捺剂NS398能有用体表里肿瘤生长，提示非甾体抗炎药物具有v6依靠的抗肿瘤结果。3.6卵巢癌v6的表达与卵巢肿瘤的分期严密相干并可作为其恶性程度的标识表记标帜24。海内学者研究创造v6在卵巢原发癌中表达阳性率为46.88%，与患者年事、疾病分级及构造学范例无关，与肿瘤FIG临床分期严密相干；早期患者阳性率明显高于晚期，希望期患者明显升高；转

12、移灶中的阳性表达率为71.8%，明显高于原发灶25。这一研究提示整合素v6表达上调与卵巢癌的不良预后和高转移性有关。表达v6的卵巢癌细胞与FN结合后可以或许抵抗顺铂诱导的凋亡26，其机制大概与v6通过APK信号通路调治尿激酶型纤溶酶原激活体系uPA-P2，P9促进细胞的增殖、侵袭及转移有关9-27。4结语v6作为一种紧张的细胞黏附分子受体，在多种恶性肿瘤的侵袭转移历程中发挥紧张作用，其作用机制已成为研究的热门。v6特异性拮抗剂的研制及应用，以其为靶点的RNA滋扰、反义寡核苷酸技能等在动物实行中均获得精良的结果。随着研究的不竭深化，针对v6的特异性药物和生物治疗将有更辽阔的应用远景。【参考文献】

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