系统性硬化肺损害的中西医研究进展

1、系统性硬化肺损害的中西医研究进展系统性硬化肺损害的中西医研究进展系统性硬化systeislersis，SS是一种以疾病特异性抗体产生、微血管损伤，以及皮肤和/或内脏进展性纤维化为特征的自身免疫性疾病1。肺部受累是目前SS最主要的致死和致残原因。其累及肺的表现形式包括：间质性肺疾病interstitiallungdisease，ILD、肺血管疾并慢性呼吸道疾病等。60%的SS患者有ILD的临床表现，80%SS患者肺活检有ILD病理表现；尽管只有15%的SS相关间质性肺疾病SS-ILD患者开展为严重的肺功能限制性肺疾病，但其高病死率仍然严重威胁硬皮病患者的生命。据统计，2/3以上的SS患者有肺部受

2、累，SS患者死亡原因中肺受累占23%。SS肺本文由论文联盟搜集整理损害治疗困难，尤其是晚期患者，为进步对该病的认识，现将SS肺损害的中西医研究进展综述如下。1中医研究现状SS肺损害主要表现为肺间质纤维化pulnaryfibrsis，PF和肺动脉高压pulnaryarterialhyper-tensin，PAH。中医学无SS肺损害病名。?素问痹论?：凡痹之客五脏者，肺痹者，烦满，喘而呕。?症因脉治肺痹?阐述更详细：肺痹之症，即皮痹也，烦满喘呕，逆气上冲，右胁刺痛，牵引缺盆，右臂不举，痛引腋下。这些描绘均类似SS肺损害的表现，故本病当属中医学肺痹范畴。1.1病因病机1.2中医药治疗提出毒损肺络理论

3、，治疗上重视通补肺络，将肺痹分为早期和晚期。早期多有六淫袭肺，损伤络脉，血瘀阻络，气机升降失常，而发生咳喘，治疗上以辛以通之为根底，根据外邪不同，分为辛温散寒通络、辛凉化痰通络、清热润燥通络；晚期邪气郁久成毒阻络，正气耗伤，故在通的根底上，注重补虚，如用益气活血通络之黄芪、川芎、地龙、桂枝等，或补肺肾之熟地黄、山茱萸、冬虫夏草、当归等，益气养阴之沙参、太子参、牡丹皮等。张凤山8认为，邪气在表不解，内入于肺，气血不行，肺络不通，而发为本玻治疗上通补并用，提倡补气活血通络，临床上分为两期，急性加重期加鱼腥草、桔梗、法半夏，清热化痰，开宣肺气；慢性迁延期加桑白皮、沙参、麦冬，益气养阴。心肺气虚血瘀证

4、，方用八珍汤加减，以心肺双补，益气活血；气阴两虚、血脉瘀阻证，方用生脉散合天王补心丹加减，以益气养阴，活血祛瘀通络；心脾肾阳虚、水泛血瘀证，方用真武汤合苓桂术甘汤加减，以温阳活血利水；阴阳俱虚证，方用参附汤合生脉散加减，以大补阴阳，回阳救逆。2西医研究现状2.1发病情况SS为死亡率较高的结缔组织疾病之一，肺损害为最主要的死因。TyndallAJ等11分析了欧洲抗风湿病联盟硬皮病实验研究组中心234例SS死亡患者发现，PF占35%，PAH占26%。SS肺损害主要表现占肺间质性病变ILD，其次为PAH，而PF在SS-ILD中最常见。美国和欧洲的资料显示，SS-ILD的发生率约占30%37%，而PA

5、H仅次于ILD，约占15%35%。PAH既可以由长期的PF引起，即继发性PAH，也可独立于SS-ILD，即孤立性PAH12。2.2发病机制TIPs除抑制Ps的活性外，还能刺激FB增生。SS患者TIPs表达上调及Ps表达下调导致E不能正常降解，过量E沉积于肺组织15。TGF-是组织纤维化的始动因子，可促进FB增殖并分化为F，F反过来又促进TGF-的分泌。其中TGF-1与PF关系最为亲密，通过抑制Ps的活性，促进TIPs发挥作用，从而引起胶原的沉积而导致纤维化16。此外，长期PF导致肺血管床明显减少，严重影响气体交换过程，导致低氧血症的发生，肺间质和支气管周围纤维化或肺间小动脉内膜增生均可造成管腔

6、的狭窄，继而血流变慢，阻力增加，各种因素共同导致肺动脉压增高，开展为继发性PAH20。2.3生物学标记物与SS肺损害B型脑利钠肽BNP主要由心室肌细胞合成和分泌，注意肌细胞受到刺激如牵拉时，在酶的作用下分解成无活性的N-末端B型脑钠肽前体NT-pr-BNP和有活性的BNP，两者均可评价SS-PAH的严重程度，血清BNP20plL-1的患者的死亡率为BNP4plL-1的患者的14倍，NT-pr-BNP与皮肤硬化及限制性通气障碍程度成正比，更常用于评估SS-PAH严重程度21-22。血清肺泡外表活性蛋白ASP-A、肺泡外表活性蛋白DSP-D是另一系列有价值的SS-ILD血清生物学标记。两者均由型肺

7、泡上皮细胞和气道lara细胞分泌，SP-A与肺活量、一氧化碳弥散率呈负相关，较SP-A更敏感，SP-D结合胸部X线片诊断SS-ILD，敏感性增加至97%。血清SP-D程度90ngL-1的患者更容易发生肺泡炎和肺部磨玻璃样变23。肺泡型上皮细胞外表抗原KL-6是一种大分子量糖蛋白，由型肺泡上皮细胞和支气管细胞表达，可反映肺泡损伤程度。BnellaF等24认为，血清KL-6与HRT肺纤维化评分、皮肤受累程度和SS疾病活动指数成正相关，比SP-D更敏感。2.4自身抗体与SS肺损害SS患者体内可以检测到一些特异性的自身抗体，不仅有助于早期诊断，还可预测疾病预后。如抗拓扑异构酶抗体抗Sl-70抗体阳性的

8、患者多开展为dSS，更易发生孤立性PAH和PF，其滴度与PF的程度有关25。抗RNA聚合酶抗体阳性的患者容易发生肾危象，但不易发生PF。由于血管紧张素转换酶抑制剂能有效预防肾危象，故此抗体阳性提示预后良好。此外，抗组蛋白抗体AHA、抗心磷脂抗体AL、抗U1核糖核蛋白抗体抗U1RNP抗体、抗U3核糖核蛋白抗体抗U3RNP抗体、抗内皮细胞抗体AEA阳性的患者更容易发生孤立性PAH。抗U1RNP抗体可通过尚未说明的分子免疫途径引起肺动脉血管壁的增殖，从而参与PAH的形成。血清AL程度与肺动脉压程度成正比，可作为评估PAH严重性的血清学标志。AEA与PAH、PF相关，其机制主要是通过活化aspase3通路和增加原纤维蛋白-1的表达，从而诱导内皮细胞凋亡，导致血管受损26。目前，这些抗体仍在研究阶段，详细发病机制尚需进一步研究。2.5治疗进展了一项长达6年涉及92例SS-PAH患者的研究，结果说明，波生坦对血流动力学指标、心功能分级及生存率明显改善。用西地那非治疗56例PAH患者，12周后患者6T增加44，PAP下降6Hg1Hg=0.133kPa。等31报道了1例24岁女性dSS患者，予I100g，3个月后患者皮肤变软，呼吸困难明显改善，FV占预计值由48%进步到52%。但目