吗替麦考酚酯在风湿免疫及肾脏疾病的临床应用课件

1、吗替麦考酚酯在风湿免疫及肾脏疾病的临床应用肾三病区第一代50-70S第二代80-90S新型90S 至今糖皮质激素泼尼松、泼尼松龙等钙调磷酸酶抑制剂硫唑嘌呤Aza环孢菌素他克莫司（FK506，不良反应明显减少）抗增殖及抗代谢药雷帕霉素吗替麦考酚酯MMF（不良反应少，可协同钙调抑制剂）烷化剂：环磷酰胺抗体制剂抗淋巴细胞球蛋白，CD3单克隆抗体等免疫抑制剂的发展及分类乔国芬、娄建石主编，2010年第2版药理学；第十七届国际器官移植大会肾三病区免疫抑制糖皮质激素环磷酰胺硫唑嘌呤雷帕霉素他克莫司吗替麦考酚酯20传统免疫抑制剂与新型免疫抑制剂疗效经典确切价格便宜非特异性作用毒副作用明显特异性作用疗效确切毒

2、副作用较少价格较高肾三病区1896年，从青霉菌中分离20世纪60年代，作为抗肿瘤药物进行研究80年代，作为低毒的免疫抑制剂，尝试治疗自身免疫疾病90年代，麦考酚酸酯FDA获批，用于肾移植后抗排异治疗2000年以来，众多临床研究显示：对于多种自身免疫性疾病，尤其针对重度、难治、复发病例，或不能耐受传统免疫抑制剂的患者具有良好的临床疗效。新型免疫抑制剂-吗替麦考酚酯(国产MMF）高特异性抑制淋巴细胞增殖，系统不良反应少肾三病区霉酚酸酯（MMF） 是霉酚酸(MPA)2-乙基酯类衍生物。MPA是MMF 的活性代谢产物，可以非选择性、可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，该酶是鸟嘌呤 核苷酸(

3、GTP)从头合成的关键酶，活化的B、T淋 巴细胞依赖嘌呤的从头合成，其它细胞可通过补救途径。 肾三病区吗替麦考酚酯的作用机理高特异性抑制T、B淋巴细胞的增殖抑制黏附分子的活性，从而减少淋巴细胞和单核细胞在 炎症组织中的聚集抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞和内皮细胞的增殖Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118抑制免疫反应，减少免疫反应对自身组织的损伤肾三病区吗替麦考酚酯的高特异性作用PRPPPRPPIMPXMPGMP

4、DNA/RNAGMPDNA/RNAXMPHGPRTIMPDH-IIMPDH-IIMPAMMF淋巴细胞其他体细胞经典合成途径补救合成途径PRPP: 5-磷酸核糖-1-焦磷酸核糖IMP: 次黄嘌呤核苷酸XMP: 黄嘌呤核苷酸HGPRT: 磷酸核糖转移酶IMPDH：次黄嘌呤核苷酸脱氢酶4-5倍水解Orvis AK, WessonSK, Breza TS, et al. Mycophenolate mofetil in dermatology. J Am Acad Dermatol 2009;60:183-99. 陈朝生. 新型免疫抑制剂麦考酚酯酸. 中国新药与临床杂志 2000;19(1):51-3

5、.。 乔国芬, 娄建石. 主编. 药理学第2版. 北京大学医学出版社 2010,245.肾三病区吗替麦考酚酯的不良反应感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染胃肠道症状骨髓抑制一过性肝酶升高肾三病区临床应用风湿免疫肾病移植肾三病区风湿免疫疾病治疗的指南推荐中华医学会风湿病学分会：系统性红斑狼疮诊断及治疗指南2010：推荐吗替麦考酚酯（MMF）治疗重型系统性红斑狼疮（SLE），常用剂量为1-2g/d bid. 中华医学会风湿病学分会. 系统性红斑狼疮诊断及治疗指南. 中华风湿病学杂志 2010;14(5):342-6.肾三病区ACR：狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南2012：V型LN治疗流程

6、无增殖改变伴肾性蛋白尿（3g/24h) GC：糖皮质激素；AZA：硫唑嘌呤；CTX：环磷酰胺MMF（2-3）g/d，持续6个月泼尼松（0.5-1）mg/kg/d，持续6个月MMF（1-2）g/d或AZA 2mg/kg/dCYC静注（500-1000mg/m2）每月1次共6次+GC静脉冲击治疗后改用泼尼松（0.5-1）mg/kg/d+改善未改善 Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management o

7、f lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.治疗狼疮性肾炎（LN）肾三病区减少难治性SLE的疾病活动程度21名接受过CTX、AZA、甲氨蝶呤（MTX）治疗但疾病活动性尚未得到控制的SLE患者，接受MMF治疗，初始剂量为0.5g/d，最大剂量可增至2g/d,中位随访时间为14个月。 Karim MY, Alba P, Cuadrado MJ, et al. Mycophe molate mofetil for systemic lupus erythemastosus refractory to other immunosup

8、pressive agents. Rheumatology 2002;41:876-82.肾三病区改善复杂性类风湿性关节炎（RA）的症状75名RA活动期患者，随机分为两组，治疗组接受MMF1.5g/d+泼尼松10mg/d治疗，对照组接受淀粉赋形剂+泼尼松10mg/d治疗，治疗3周，试验前后分别检测血清中类风湿因子（RF）等指标。薛国菊, 适燕笙. 霉酚酸酯治疗类风湿关节炎临床疗效分析. 中国医院药学杂志 2005;25(11):1053-4.肾三病区肾小球肾炎临床实践指南2012：推荐吗替麦考酚酯（MMF）治疗多种肾脏疾病成人微小病变型（反复复发和激素依赖）不能耐受糖皮质激素(GC)、环磷酰胺

9、（CTX ）和钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）者，推荐MMF 0.5-1g/d bid，治疗1-2年特异性局灶节段性肾小球硬化（激素抵抗）不能耐受环孢素（CsA）者，推荐MMF和大剂量地塞米松联合治疗特异性膜增生性肾小球肾炎可能合并肾病综合征伴肾功能进行性降低者，建议初始治疗口服CTX或MMF+隔日或每日低剂量GC，不超过6个月狼疮性肾炎（LN）型（节段性）和型（弥漫性）初始治疗，推荐GC联合CTX或MMF治疗维持治疗，推荐环磷酰胺（AZA）1.5-2.5mg/(kgd)或MMF 1-2g/d bid，+口服小剂量GC（相当于10mg/d 的泼尼松）型（膜性）持续肾性蛋白尿，推荐GC+一种免疫抑制

10、剂（CTX、CNI、MMF、AZA）联合治疗少免疫沉积性局灶节段坏死性肾小球肾炎对AZA过敏或不能耐受者，建议使用MMF维持治疗，剂量最高至1g /次 bid.Kidney Disease. Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Suppl 2012;2:139274.肾三病区推荐吗替麦考酚酯（MMF）治疗多种肾脏疾病儿童激素敏感型肾病综合征（反复复发）建议使用MMF

11、以减少GC的使用，MMF起始剂量为1.2g/(m2d) bid，治疗至少12个月激素抵抗型肾病综合CNIs和GC无效者，建议使用MMF、大剂量GC、或两者联合治疗特异性膜增生性肾小球肾炎可能合并肾病综合征伴肾功能进行性降低者，建议初始治疗口服CTX 或MMF+隔日或每日低GC，不超过6个月.Kidney Disease. Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Supp

12、l 2012;2:139274.肾小球肾炎临床实践指南2012：肾三病区有效缓解多种类型肾病综合征前瞻性、多中心的临床观察，难治性肾病综合征患者（微小病变型或系膜增生性，n=19），接受MMF和泼尼松联合治疗。起始剂量：MMF 1-2g/d+泼尼松 20-60mg/d，逐渐减量，治疗6个月。. Zhao M, Chen X, Chen Y, et al. Clinical observations of Mycophenolate mofetil therapy in refractory primary nephrotic syndrome. Nephrology (Carlton) 200

13、3;8(3):105-9.肾三病区有效缓解多种类型肾病综合征前瞻性、随机、对照、开放性研究，20名膜性肾病的肾病综合征患者分别接受MMF+泼尼松(n=11) 或改良ponticelli （甲强龙/苯丁酸氮芥n=9）方案治疗，治疗6个月，随访15个月。Chan TM, Lin AW, Tang SC, et al. Prospective controlled study on Mycophenolate mofetil and prednisolone in the treatment of membranous nephropathy with nephrotic syndrome. Nep

14、hrology (Carlton) 2007;12(6):576-81.肾三病区显著降低IgA肾病的持续性蛋白尿前瞻性、随机、对照研究，40名IgA肾病持续性蛋白尿（1g/24h）接受RAS系统阻滞剂的患者，随机分为两组，分别接受常规治疗或在常规治疗基础上加用MMF治疗24周，随访72周。Tang S, Leung JC, Chan LY, et al. Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy. Kidney Int 2005;68(2):802-12.肾三病区小 结临床疗效得到国内外

15、权威指南推荐高特异性移植淋巴细胞增殖，系统不良反应少尤其针对重度、难治、复发病例及糖皮质激素或环磷酰胺不能耐受或无效的患者可作为首选方案肾三病区目前国内处关于此药的生产情况从2003年截止到2011年5月，国家药监局共对吗替麦考酚酯剂型批文46条，其中分散片批文15条，普通片剂3条，胶囊剂9条，注射剂8条，干混悬液1条。涉及27家生产企业（详见表一），其中中美华东的剂型最全，分别有分散片、胶囊剂、普通片剂等三种剂型，在医院实行一品双规的情况下，剂型越多越有优势；另外上海罗氏、湖南华纳大药房、华北制药、浙江海正、浙江尖峰、国药川抗等6家企业分别有两种剂型，双鹭药业等20家企业有一种剂型。肾三病区

16、KBNMMF分散片三批产品（080932、080934和080936）与原研参照品在不同pH值溶出介质中的溶出度比较，其f2值大于50，可认为KBN产MMF分散片与原研药的体外溶出行为相似。KBN吗替麦考酚酯：溶出行为与原研参照品相似PH 4.5 溶出介质PH 6.8 溶出介质Date on file.杜小莉, 李大魁, 朱珠. 生物等效性评价方法的进展. 中国临床药理学杂志 2000;16:220-4. 肾三病区吸收、代谢、达峰浓度和达峰时间与原研参照品生物等效24名健康志愿者按身高和体重相近原则，33拉丁方试验设计，交叉口服不同规格的试验制剂吗MMF分散片（KBN产)和原研参照品（上海罗氏制药有限公司产），剂间间隔为1周，剂量均为1g，用RP-HPLC法测定血清中麦考酚酸药物浓度。注：各国普遍采用药时曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）为参数的比较来评价药物间的生物等效性3AUC（0-8h）AUC（0-48h）Date on file.杜小莉, 李大魁, 朱珠. 生物等效性评价方法的进展. 中国临床药理学杂志 2000;16:220-4. 肾三病区生产和质量控制执行FDA标准不使用有机溶剂的制剂工艺检出杂质种类低于美国药典标准分散片快速崩解吸收，生物利用度高严苛标准，优异品质吗替麦考酚酸、吗替麦考酚酸N-氧化物Z-吗替麦考酚酯、任