2022低危妊娠滋养细胞肿瘤的治疗(全文)

1、低危妊娠滋养细胞肿瘤的治疗（全文）妊娠滋养细胞肿瘤（，）是化疗就可以治愈的肿瘤，特别是低危患者应该治愈，其治疗方案的选择主要基于国际妇产科联盟（）预后评分。针对目前国内各地区医疗资源及医疗水平参差不齐的现状，推广的规范诊疗非常重要。另外，基于低危患者化疗的有效性、诊治过程中血清人绒毛膜促性腺激素（）测定的高敏感性与特异性以及降低毒副反应的迫切性，探索低危患者更精准的治疗方案已成为该领域研究的热点。低危的定义及指南演变目前，临床应用皆是依据年预后评分系统进行分层，该评分系统按照年龄、前次妊娠性质及时间、转移病灶的部位个数及大小、血值以及既往用药情况等综合进行评分，计算各项对应分值的总和，将分作为

2、分界值，分为低危，分为高危，分为极高危。在临床上绝大多数期患者为低危，而期患者则为高危。所以，评分系统主要是针对解剖分期为期的患者。总体治疗原则以化疗为主，以手术和放疗等其他治疗手段为辅。治疗方案的选择根据分期、预后因素评分、年龄、对生育的要求和经济情况等综合考虑，实施分层或个体化治疗。指南明确低危患者化疗应用单药方案，高危患者应用联合方案。针对低危，常用的一线药物为甲氨蝶呤（）和放线菌素（），尚未明确推荐某种单药或哪种给药方案优于其他方案。指南指出单药方案在下列患者中成功率更高：预后评分分、末次妊娠为葡萄胎、病理诊断为非绒癌患者。由于国外日间病房及家庭医生的普及，肌肉注射更为便捷，更多选择化

3、疗。国内既往在教科书中推荐氟尿嘧啶（）氟尿苷（）治疗方案，目前我国仍然有些基层医院甚至是三甲医院还在应用，需要强调的是年指南就已删除了这一方案。原因是用药时间长、毒副反应明显，如严重的骨髓抑制；常导致肠道黏膜发生溃疡出现腹泻，且严重者甚至发生金黄色葡萄球菌引起的伪膜性肠炎，导致患者死亡。针对低危常用的单药方案见表。低危患者应采取再分层化疗策略临床实践指南实际上是根据不断涌现的临床新证据和真实世界实践反馈而不断更新和变化的。现在临床应用的预后评分系统是在原世界卫生组织（）预后评分系统基础上进行的改良，原预后评分系统分为低危、中危、高危个级别，分为低危，分为中危，分为高危。现在的预后评分系统，将分

4、归于低危组，这组患者按照原预后评分系统常选用联合化疗，而新的预后评分系统则推荐单药方案。分归入高危组，选择联合方案化疗。预后评分系统应用于临床多年的实践发现，低危患者单药化疗的疗效有所下降，特别是分低危患者的耐药发生率比较高。国内外报道，按照预后评分系统，低危患者单药化疗耐药率高达，如果化疗前血清，单药治愈率仅；者，单药化疗基本无效。另外，等报道了医院年对例低危患者使用单药日方案的情况进行总结，结果发现仅为；按评分标准分层统计，评分为分者为，分者为，分者仅为。等报道了单药化疗治疗的例低危患者的疗效，初次治疗的有效率仅为，发现耐药患者的预后评分显著高于有效者。等认为，预后评分为分的患者是处于低危

5、与高危之间的中间危险群，发生单药耐药的比例高；等研究发现，预后评分为的低危患者耐药的风险率增加。等针对例低危患者进行分析得出，耐药的相关因素为：化疗前血清水平较高、预后评分较高、其他部位转移、绒癌的病理诊断。等发现，是否存在子宫外转移灶、治疗前血清水平与单药治疗有效性相关。我国杨焯等对浙江大学附属妇产科医院收治的例低危患者的资料进行研究，提出初始化疗前高血清值（尤其是血清值）者、肺部有多处转移灶、有远处转移、子宫大病灶者易发生耐药。上述报道的耐药相关因素多数是评分的标准，结论与前面的研究分单药耐药率高是一致的。综上所述，对于预后评分为低危的患者的治疗应采用分层策略，评分在分、末次妊娠为葡萄胎、

6、病理诊断为非绒癌患者采用单药方案；对于预后评分分或病理诊断绒癌的低危患者，单药化疗的失败率明显增高，应直接采用联合化疗方案以减少耐药及化疗的疗程数。近几年我国以北京协和医院为代表的很多中心针对预后评分高的低危患者已经采取分层化疗的策略。和如何选择尽管指南尚无明确推荐和哪种单药或哪种给药方案更优，但一些研究证明方案有效性更好，副反应更轻。另外，荟萃分析显示，日方案或脉冲给药方案及多日方案相对疗效更好。欧洲国家的日间病房及家庭医生服务普及，单药使用的便捷性成为欧洲最常用方案，不同使用方案完全缓解率约为，毒副反应的发生率无明显差异。等入组例使用日方案，为。等入组例使用日方案，为。等入组例使用周疗方案

7、，为，疗效与预后评分相关。年，等进行的系统综述中分析了包括项随机对照试验、例患者的资料，结果显示：的治愈率比要高风险比（），置信区间（）；比有更高的失败率（，）。综上所述，低危患者的单药方案，在排除禁忌证后，其可以作为首选的治疗方案。目前认为该药物日方案和日冲击方案疗效无明显差异。、常见副反应及应对策略是一种抗癌抗生素，作用机制目前尚未十分明了，其作用主要在于干扰和蛋白质的合成。它能与的鸟嘌呤（）和胞嘧啶（）碱基对相结合，影响聚合酶，从而干扰转录于。同时，也阻止和的合成，因而影响分子上携带的遗传信息，不能在蛋白质合成中体现。此外，亦可抑制聚合酶而干扰的复制。小剂量为细胞周期特异性药物，作用于期

8、，并对期边界有延缓作用；在大剂量时，它则是细胞周期非特异性药物，作用于细胞周期各期，特别是期。副反应主要为造血功能障碍，尤其对血小板影响较明显，用药期间需密切监测，甚至预防性口服中成药物；脱发亦比较明显，对肝肾功能影响较小、且很少引起腹泻。消化道反应较轻，每天用药量达时，口腔溃疡发生较多，与抗代谢药物不一样的是溃疡发生在舌根和舌边（而抗代谢药的溃疡主要在口腔黏膜），相比口腔黏膜溃疡更深、表面白色、边缘稍隆起，舌面无苔呈镜面舌，疼痛比较严重。属于发疱剂，局部刺激性较大，静脉穿刺时需注意防止药物溢出静脉外，否则局部易引起疼痛硬结，有条件推荐留置中心静脉导管（如）。亦为免疫抑制剂，因此有水痘病史患者

9、慎重选择该药物。又名氨甲叶酸，属叶酸抗代谢物质。正常机体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸时，必须有叶酸的参与。首先叶酸被叶酸还原酶还原为二氢叶酸，后者再经二氢叶酸还原酶的作用，变成四氢叶酸，然后再参与嘌呤和嘧啶核苷酸生物合成。是二氢叶酸还原酶和叶酸还原酶的抑制剂，导致叶酸无法代谢合成四氢叶酸，阻止嘌呤和嘧啶核苷酸合成，进而使和的合成受到影响，肿瘤细胞不能增殖。对增殖细胞敏感，为细胞周期特异性药物。主要作用于期及交界。副反应比明显，尤其是对肝肾功能的影响。主要表现为：（）消化道反应，如食欲不振、恶心、呕吐、消化道溃疡，主要在两颊黏膜。（）骨髓抑制，主要表现为粒细胞及血小板计数下降，对红细胞影响较轻。

10、（）脱发较其他药物明显，仅次于。（）非常容易引起肝酶升高，长期应用可导致肝硬化，用药期间应该常规保肝治疗。（）皮疹极为常见，严重者可出现剥脱性皮炎。（）对肾脏毒性非常大，大剂可沉积于肾小管，在时，溶解度降低，更加容易出现肾损害。使用前，应当审慎评估患者肾功能情况，在使用时注意充分水化和碱化尿液。干扰核苷酸的合成作用可被甲酰四氢叶酸钙（又名“柑橘素”（，）所对抗，因此，发生严重的副反应可以用其进行解救。治疗过程中监测及个体化更换化疗方案首先要知道耐药的定义：原发耐药指在开始应用单药化疗的前个疗程即出现升高或平台（下降）；继发耐药指开始化疗时有效，随后在个疗程中呈现平台或升高。对化疗极其敏感，但是

11、的低危患者首次单药化疗后会产生耐药或对化疗方案不耐受。因此，评价疗效也就有别于其他肿瘤，特别是最初疗程非常关键，应该是以对数下降，所以每次化疗前进行的评估，及时发现耐药和更换化疗方案对治疗转归非常重要，特别是评分偏高、值、子宫病灶大者。不能及时发现耐药，虽后续可通过更改方案的所谓补救性化疗达到治愈，但毕竟会延迟疾病缓解，增加化疗的疗程、住院时间，增加药物毒副反应、患者的痛苦和经济负担。如出现单药耐药，可根据患者的情况进行个体化的更换单药或者联合化疗，呈现平台且，可改为另一种单药化疗。目前也有研究建议，当血时仍可更换为另一种单药化疗，如控制不佳时可通过联合化疗进行挽救，总体预后比较好。如呈现平台

12、且（或），升高，或出现新病灶，或对种单药化疗均反应不佳时，建议改为联合化疗。英国有研究表明，如果使用单药发生耐药，当的水平小于或时，改用单药化疗会有良好的反应；否则需要使用多药联合化疗。另外，第一种单药化疗有反应，因毒性反应无法耐受时，可更换另一种单药。停药标准及随访注意事项停止化疗指征：是反应肿瘤活性的可靠标志物，随着血清定量测定的广泛应用，正常后巩固化疗个疗程停止治疗，无需考虑影像学状态已经是共识。肺部或其他部位的肿瘤残影可以在随访中密切观察。值得注意的是，血清达到正常值后的巩固治疗非常重要，即使血清为也仅仅意味着所用的测定方法已达到最低测定极限而已，并不等同于滋养细胞全部被杀灭。一般说来，当降至正常范围内时体内仍然存在个肿瘤细胞，因此必须要继续化疗加以巩固疗效，一般低危患者巩固疗程，高危患者巩固疗程，如果出现过耐药的患者巩固化疗按照高危标准。妊娠滋养细胞肿瘤化疗后随访间距为前密后疏，在停止化疗的前个月，一般周左右复查次，满个月时复诊次；此后可每月复查次，满年后可根据情况不定期随诊，但须告知