李梅胰岛素类似物课件

1、 胰岛素类似物- 历史(lsh)的再次飞跃Slide No. 第一页，共五十六页。胰岛素应用(yngyng)概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价第二页，共五十六页。 胰岛素类似物将成为(chngwi)趋势全球类似物使用占胰岛素的40中国(zhn u)不到0.5%全球(qunqi)胰岛素占整个糖尿病市场的50%中国胰岛素目前是口服药市场的一半，只占33.7%第三页，共五十六页。胰岛素应用(yngyng)概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价第四页，共五十六页。第五页，共五十六页。 胰岛素的发

2、展史1920193019401950196019701980199020001923 动物胰岛素1973 单组分胰岛素1987 人胰岛素1996 胰岛素类似物1938 NPH insulin1953 长效胰岛素第六页，共五十六页。胰岛素市场概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足(bz)胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价第七页，共五十六页。 动物胰岛素制剂(zhj)及缺陷常用制剂： 短效、中效、长效制剂的缺陷：纯度(chnd)抗原性酸性溶液第八页，共五十六页。 目前(mqin)常用的人胰岛素制剂餐时短效人胰岛素例如(lr)诺和灵 R基础(jch)中效人胰岛素例如诺和灵 N预混制

3、剂 例如诺和灵30R、50 R第九页，共五十六页。 人胰岛素制剂(zhj)的不足 短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线(qxin)不匹配5004003000100200血浆(xujing)胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时）第十页，共五十六页。 短效胰岛素的局限性吸收(xshu)缓慢 较长的作用(zuyng)时间 注射(zhsh)时间依从性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险第十一页，共五十六页。 中效人胰岛素的缺陷(quxin)中效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收(xshu)不稳定有峰值，易发生低血糖第十二页，共五十六页。 NPH的吸收(xshu)变异性导致GIR的不稳定

4、 葡萄糖输注率mg/(kg.min)中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验(shyn)第十三页，共五十六页。 预混人胰岛素结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数(csh)对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖第十四页，共五十六页。生理胰岛素模式:基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值(fn zh)不能匹配可溶人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌但这些加起来仍不能重新构建(u jin)出生理的胰岛素作用模式 双相人胰岛素 30R中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是存在

5、变异性大，有峰值的缺点NPH 生理性胰岛素曲线与目前(mqin)人胰岛素制剂第十五页，共五十六页。 临床(ln chun)面临的问题医生(yshng)的顾虑：疗效：餐后血糖不容易控制方便性：剂量及注射时间不易掌握安全性：低血糖患者的顾虑：方便性：注射时间严格易遗漏安全性：低血糖疗效：餐后血糖控制不好第十六页，共五十六页。 什么样的胰岛素制剂(zhj)能满足我们的需要？快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌(fnm)长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌第十七页，共五十六页。胰岛素应用概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足(bz)胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安

6、全性评价第十八页，共五十六页。内源性胰岛素六聚体形式(xngsh)存在 细胞器粗面内质网微囊泡Golgi 细胞器成熟的分泌(fnm)颗粒分泌颗粒早期晚期分子(fnz)阶段减少未折叠的前胰岛素元细胞变化二硫键形成,胰岛素元分子折叠锌-胰岛素原六聚体形成形成锌-胰岛素六聚体及被释放的C肽,开始沉降晶体形成胰岛素原合成,并裂解成为胰岛素原10-20分钟转位(20分钟)胰岛素原转换开始转换完成30-120分钟储存(*可储存数小时至数天)通过细胞排颗粒作用而释放Slide No. 第十九页，共五十六页。皮下组织(pxizzh)Mol/l扩散(kusn)毛细血管(mo x xu un)膜103104105

7、108Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923六聚体双体单体 胰岛素皮下注射后的解聚第二十页，共五十六页。 可溶性人胰岛素的自我(zw)聚合: 单体 -双体 - 六聚体Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:115162条B链2029位氨基酸间相互作用形成(xngchng)双体第二十一页，共五十六页。s 人胰岛素的氨基酸位点A-chainB-chainA1B1A21B30Kaarsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.sssss:自身分泌(fn

8、m)胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸第二十二页，共五十六页。速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密单体间B链相互接触(jich)部位的变异导致快速解离氨基酸B28B29T50% 人胰岛素ProLys2 hour门冬胰岛素 诺和锐AspLys1 hour赖脯胰岛素 LysPro1 hour120 29129 20第二十三页，共五十六页。其他影响(yngxing)胰岛素吸收时间的因素浓度胰岛素浓度在104 mol/l以上时六聚体是胰岛素存在的主要形式局部浓度降到大约105 mol/l时则以双体为主要存在形式，只有当浓度降到108 mol/l以下(yxi)时胰岛素才能解聚为单体快速的进入血液循环PH

9、值在PH值位于等电点（56）时人胰岛素有最小的溶解度PH值在78时胰岛素在 100 U/ml （600 nmole/ml）呈溶解状态第二十四页，共五十六页。 我们(w men)需要什么样的胰岛素？快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础(jch)胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌第二十五页，共五十六页。胰岛素类似物的分类(fn li)速效(sxio)胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物第二十六页，共五十六页。 速效胰岛素类似物 很小的改变导致(dozh)了快速起效速效胰岛素是使单体间的反应产生变化由此引起： 解聚反应速度加快: 六聚体 - 双体 - 单体更快的解

10、离(ji l)速度导致了解离(ji l)后的小单位更快的在皮下组织扩散第二十七页，共五十六页。Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.皮下组织(pxizzh)峰时 = 40-50 min峰时 = 80-120 min常规(chnggu)人胰岛素门冬胰岛素 (诺和锐)毛细血管(mo x xu un)膜门冬胰岛素的解聚和吸收 第二十八页，共五十六页。门冬胰岛素的峰值出现时间与血糖高峰一致，克服(kf)了人胰岛素餐前30分钟给药的不便，解决了治疗的依从性问题。门冬胰岛素的解聚和吸收(xshu) 第二十九页，共五十六页。 门冬胰岛素与人胰岛素相比

11、(xin b)达峰更早，峰值更高Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-650040030001002005004003000100200小时(xiosh)小时(xiosh) 血浆胰岛素（pmol/L）葡萄糖输注率（mg/min）门冬胰岛素人胰岛素1023410234第三十页，共五十六页。门冬胰岛素高峰出现时间是在注射后3050分，能够更好的控制餐后血糖快速回落到基线水平减少(jinsho)了下餐前低血糖发生的几率 门冬胰岛素与人胰岛素相比(xin b)达峰更早，峰值更高第三十一页，共五十六页。门冬胰岛素更好的模拟(mn)餐时胰岛素分泌010

12、203040506070060009001200150018002100240003000600胰岛素 (mU/l)正常人胰岛素 皮下注射(p xi zh sh)门冬胰岛素 +NPH 进餐Adapted from Polonsky et al. 1988Time of day晚餐NPH早餐(zo cn)午餐第三十二页，共五十六页。欧洲(u zhu)北美血糖(xutng)升幅 (mmol/l) p 0.00100.20.40.60.81.01.21.41.61.8门冬胰岛素人胰岛素理想的餐后血糖(xutng)控制Home et al. Diabetic Med 2000;17:762-70, R

13、askin et al. Diabetes Care 2000;23:583-8 p 0.001n = 1070 n = 884第三十三页，共五十六页。Novo Nordisk (data on file, studies ANA/DCD/035/EU, ANA/DCD/036/US).诺和锐 (n = 90) 长期(chngq)血糖控制07.58.08.5基线(jxin)8.17.76个月 糖化(tnghu)血红蛋白（）第三十四页，共五十六页。门冬胰岛素和人胰岛素临床(ln chun)比较 门冬胰岛素和人胰岛素R比较 餐后血糖明显下降(xijing) 低血糖事件减少第三十五页，共五十六页。胰

14、岛素类似物的分类(fn li)速效(sxio)胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物第三十六页，共五十六页。组成(z chn) 预混胰岛素类似物-诺和锐3030%诺和锐30精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素30R可溶性人胰岛素中效胰岛素 (NPH)双相混悬:第三十七页，共五十六页。门冬胰岛素吸收迅速(xn s)，控制餐后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平 诺和锐30-更好的模拟(mn)生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌(fnm)模式门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素诺和锐30第三十八页，共五十六页。诺和锐 30 :药代动力学和药效学 与人胰岛素30R比较

15、,因为保留了诺和锐快速(kui s)起效，快速(kui s)达峰的特点，诺和锐30显示了： 更快的吸收更高的血浆胰岛素浓度更快和更强的降糖效果第三十九页，共五十六页。诺和锐30和人胰岛素30R的药代动力学起效时间（分）最大效应时间（小时）维持时间（小时）诺和锐3010201424人胰岛素30R302824第四十页，共五十六页。诺和锐 30: 快速达峰，控制餐后血糖(xutng)， 同时提供基础供给 Jacobsen, Eur J Clin Pharm. 2000;56:399-403.血浆(xujing)胰岛素 (mU/L)血糖(xutng) (mg/dL)时间诺和锐 30人胰岛素30R907

16、080608:00am8:00pm2:00am8:00am2:00pm2520151058:00am2:00pm8:00pm2:00am8:00am时间23名健康男性志愿者中进行第四十一页，共五十六页。诺和锐30: 药代动力学Weyer. Diabetes Care. 1997;10:1612-1614.胰岛素浓度(nngd) (mU/L)Time (hour)诺和锐 30人胰岛素 30R48121620243525150 Injection524名健康男性中进行(jnxng)的葡萄糖钳夹试验第四十二页，共五十六页。诺和锐30 药效学Time (hour) 1004812162024Mean

17、Infusion Rate of Glucose (mg/min x kg)*86420 InjectionGIRmax, tmax* p 0.0001Weyer. Diabetes Care. 1997;10:1612-1614.诺和锐30人胰岛素 30R第四十三页，共五十六页。Warren ML et al. Diabetes Res Clin Pract 2004;66(1):23-29餐前注射后餐后注射后平均血糖 (mg/dl)-15 60120 180 240时间 (分钟) 诺和锐30 提供灵活(ln hu)的注射时间第四十四页，共五十六页。胰岛素类似物的分类(fn li)速效(sx

18、io)胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物第四十五页，共五十六页。 如何通过改变结构，使得(sh de)胰岛素的作用时间延长？ 结合(jih)更大的蛋白，如白蛋白 自我聚合成大的聚合体:二者的结合第四十六页，共五十六页。长效胰岛素类似物诺和平(hpng)（Detemir）甘精胰岛素（Glargine）第四十七页，共五十六页。detemir 胰岛素 第一个白蛋白结合(jih)的胰岛素类似物第四十八页，共五十六页。detemir 胰岛素在皮下，血液及外周的吸收(xshu)延迟第四十九页，共五十六页。detemir吸收时间延长的机制:自我(zw)集合及白蛋白结合血液循环(xu y xn hu

19、n)六聚体二联体六聚体双体单体(dn t) 白蛋白结合皮下组织Dalian, 27 February 2004第五十页，共五十六页。胰岛素市场概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理(j l)及分类胰岛素类似物的安全性评价第五十一页，共五十六页。胰岛素作用(zuyng)胰岛素胰岛素受体胰岛素受体酪氨酸激酶(jmi)下游(xiyu)靶目标代谢效应有丝分裂效应IGF-I receptor IGF受体超过生理的胰岛素浓度第五十二页，共五十六页。IGF-1 受体亲和力和促有丝分裂(yu s fn li)效应Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999人胰岛素门冬胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素诺和平(hpng)IGF-1受体结合力促有丝分裂(yu s f