《药学概论》先导化合物的发现的主要途径

1、南开大学现代远程教育学院考试卷主讲教师： 李月明一 、请同学们在下列(15)题目中任选一题，写成期末论文。试论有机合成在新药创制中的作用试论述药学与化学和医学的关系试论述中药与天然药物的区别简述天然药物化学在新药研究中的作用结合自己的专业背景论述中药现代化的方法试论述药物化学在新药研究中的作用简述先导化合物的发现的主要途径简述药理学研究在新药创制过程中的作用简述人类基因组计划对新药创制的影响论述药物制剂对药物药效的影响试总结近二十年来药物制剂方面出现的新技术结合反应停事件论述药物安全性评价的重要性简述高效液相色谱在药物分析中的作用简述药理学在新药创制中的作用简述生物工程在新药创制中的作用。二、

2、论文写作要求论文题目应为授课教师指定题目，论文要层次清晰、论点清楚、论据准确；论文写作要理论联系实际，同学们应结合课堂讲授内容，广泛收集与论文有关资料，含 有一定案例，参考 -定文献资料。三、论文写作格式要求：论文题目要求为宋体三号字，加粗居中；正文部分要求为宋体小四号字，标题加粗，行间距为1.5倍行距；论文字数要控制在35004000字；论文标题书写顺序依次为一、(一)、1.。四、论文提交注意事项：1、论文一律以此文件为封面，写明学习中心、专业、姓名、学号等信息。论文保存为 word 文件，以“课程名+学号+姓名”命名。2、论文一律采用线上提交方式，在学院规定时间内上传到教学教务平台，逾期平

3、台关闭，将不接受补交。3、不接受纸质论文。4、如有抄袭雷同现象，将按学院规定严肃处理。先导化合物的发现的主要途径一、先导化合物的概念先导化合物指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种 药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜 力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。二、先导化合物的优化结构（一）更改新陈代谢方式提高代谢可靠性根据更改新陈代谢方式来改进新陈代谢可靠性的先导化合物的构造优化策 略包含阻隔新陈代谢结构域、减少脂溶性、框架装饰、生物电力电子技术等。、 及其前药等。新药研究包含一系列药物产品研发全过程，如发觉早期症状化合

4、物、 先导化合物的优化结构及其备选药物的临床医学点评。在药物发觉全过程中，常 常会碰到药物特性差、药物动力学模型特性差及其先导化合物的副作用等难题。 以便改进先导化合物的药物特性，加速新药研究过程，先导化合物的优化结构早 已变成现阶段新药研究的重要环节。（二）构造装饰减少潜在性毒性药物独有的毒性反映会造成 药物的比较严重副作用，乃至严重危害病人的 性命。具备警示构造的药物可以在身体造成活性类化合物，它是药物诱发非特异 毒性反映的关键缘故。提升药物分子结构中的报警构造，并根据构造装饰防止报 警构造中的活性类化合物，是减少初期药物产品研发中药物毒性风险性的关键方 式。文中根据对销售市场上和销售市场

5、外药物的较为，举例说明论述了减少药物 毒性风险性的构造转换对策，包含阻隔新陈代谢结构域、更改新陈代谢方式、减 少对构造反映性的警觉性、生物电子器件抵触和前药等。（三）根据化学修饰改进水溶 先导化合物的优化结构是新药研发的重要环节。根据更改先导化合物的新陈代谢方式，能够 改进化合物的药动学特点，增加药物在身体的功效時间，提高 代谢可靠性，提升生物运用度。（四）改进化合物的血脑屏障渗透性 血脑屏障是身体的天然屏障。尽管它维护神经中枢系统软件免遭外地人化学 物质的影响和损害，但它也阻拦了很多潜在性的神经中枢系统软件药物进到神经 中枢，提升了神经中枢系统软件药物产品研发的难度系数。文中简略具体描述了

6、化合物通过血脑屏障的全新研究成果，并从药物有机化学的视角小结了几类根据 优化结构改进化合物通过血脑屏障的方式，致力于为神经中枢系统软件药物的提 升出示构思。三、先导化合物的发觉的方式（一）普遍挑选普遍挑选是得到 先导化合物的传统式方式，是在诸多科学研究的基本上得 到 生物活性化学物质的全过程。前期的药物找寻和先导化合物的得到 全是以这 类方式开展的。初期的挑选是以纯天然药植中提炼出成分为特性。伴随着化工尤 其是染料化学的发展趋势、有机化学方式的日渐发展和诊疗要求的持续提升，促 进大家把很多有机化学工业用品，尤其是染料中间体开展规模性普遍的药理学挑 选，发觉了大量有诊疗使用价值的化学品。如镇痛药

7、非那西汀和乙酰氨基酚的主 导物苯胺和乙酰苯胺都是以对染料中间体的挑选中发觉的。普遍挑选尽管可以发 觉全新升级的药物，可是其通过率不能预测分析。以便加速挑选脚步，节约人力 资源、资金，大家在普遍挑选的基本上，设计方案出一系列的挑选实体模型。如 根据原理的挑选实体模型，生物运用度的简单化挑选实体模型和基因工程技术制 取挑选实体模型 资产重组蛋白激酶（复制蛋白激酶）等，使普遍挑选更 具有合理化，实际意义更大。（二）出现意外发觉出现意外发觉也是得到 先导化合物和药物的方式之一。有很多先导化合物 和药物全是根据这类方式发觉的，如抗菌药物头孢类、抗肿瘤药顺铂等便是在不 经意的机遇得到 的，大家接着对其开展

8、构效科学研究，开发设计出一系列的药 物。四、先导化合物发觉的升阶功略（一）同系物的构造装饰沙利度胺（t halidomide ）因对孕妈妈的比较严重胎儿畸形功效被撤市，但 接着的研究发现其有激素调节和抗血管生成的功效。根据构造装饰获得沙利度胺 的一系列同系物，在其中来那度胺（lenalidomide）无镇定和胎儿畸形的不良反 应，最后被准许发售医治多发性骨髓瘤。（二）高通量筛选天然产物被视作药物发觉的宝藏，殊不知其繁杂的成份为活性化合物的发觉 导致巨大艰难，主要表现在单一成分的无法分离出来和生物试验的非特异性影 响。根据以往的很多实例，危害高通量筛选高效率的要素被归到有机化学要素和 生物要素。

9、根据总结过去取得成功及不成功的实例，危害化合物“可药效”的有 机化学要素包含体现构造多元性的主要参数如相似度评分，物理化学主要参数 logP和总旋光性面积（TPSA）；与构造息息相关的主要参数如相对分子质量，SP3 成份占有率，成药效定量评估（QED）。生物要素能够 根据对生物试验的总体剖 析而清除一部分，但某种对很多试验都呈阳性結果的化合物（PAINS）务必被清 除出外。PAINS的结构类型为包括很多能产生共价键融合，氧化还原反应反映， 鳌合反映的官能团。现阶段有很多 PAINS 数据库查询能用来清查这种阳性化合 物。该类的经典案例有环抱素A （免疫增强剂），奈韦拉平（HIV）,芬戈莫德（免

10、 疫增强剂）等。（三）根据精彩片段的药物发觉 根据精彩片段药物发觉起源于对相对分子质量低于 300Da 的药物分子结构 的挑选。总体目标精彩片段可融合于总体目标蛋白质的多功能性有关袋子，但一 般 感染力较为低，因此事后要根据与靶点的融合方式，根据精彩片段生长发育 的方式提升感染力。这与根据构造的药物设计方案有共同之处，但优点取决于自 小相对分子质量的精彩片段考虑，根据精彩片段生长发育得到 感染力更强的分 子结构的另外，也不会大幅更改药物分子结构的构造和物理化学主要参数。常见 检验结合性的技术性有磁共振（NMR），表层低温等离子共震（SPR），差示扫描仪 莹光测量（DSF）和微限度电泳原理（MS

11、T）等。每个方式各有利弊，根据靶点可 挑选不一样的可用方式。最终用 X 射线剖析确诊是不是靶点-配位是不是融合及 其融合方式，为客观的精彩片段生长发育出示具体指导。取得成功的根据精彩片 段的药物发觉的实例有很多，如最近取得成功发售用以医治黑色素瘤的威罗菲 尼。五、先导化合物的优化策略（一）生物电子器件等排1951 年，弗里德曼明确提出了生物电子器件同位旋的定义。經典的生物电 子器件等排体指的是因为同样总数或排序的外围电子而具备类似或拮抗生物活 性和类似物理学或物理性质的分子结构或官能团。在1972年，Berg等进一步拓 展了界定:生物等排体是具备类似分子结构样子和容积、类似电荷分布的分子结 构

12、或官能团，因而主要表现出类似的物理特性（比如疏水性），并在同一靶上造成 类似或拮抗的生物活性。药物设计方案中常见的生物等排体如表 1 所显示。根据 生物电子器件等排取代法提升的新化合物一般 具备与先导化合物类似或反过来 的生物活性。根据生物电子器件等排基本原理开展构造衍化化的案例许多，如普鲁卡因是 一种常见的局部麻醉药，将在其中的酯基用二价生物电子器件等排方式换成氟苯 官能团，获得普鲁卡因胺。后面一种的局麻活性尽管仅为前面一种的1/100，但 因为不会受到脂酶催化反应水解反应而可靠性提升，故普鲁卡因胺能够 内服给 药，保持時间为3h,而普鲁卡因注入给药保持時间为30-45min。（二）前药前药

13、就是指一些在身体之外活性较小或是无活性的化合物，在身体历经酶的 催化反应或是非酶功效，释放出来活性化学物质进而充分发挥其药用价值的化合 物，其经常指将活性药物（吡菌胺）与某类无毒性化合物以化学键相互连接而转化 成的新有机化学实体线，即前体药物。前药应具有下列三个标准：一是依据具备 生物活性的药物分子结构特性，按医治必须开展有机化学更新改造；二是进到人 体后，无论是不是必须水解作用，要确保修复原先的药物分子结构；三是自身无 法显示生物活性。前药能够 被分成两大类，一类是媒介前体药物，通称媒介前 药；另一类是生物前体药物。生物前体药物绝大多数并不是人为因素装饰的，只 是在科学研究作用机制时，发觉其

14、功效全过程是经身体酶催化反应新陈代谢而造 成活性化学物质。如非甾体抗感染类药物舒林酸便是典型性的生物前体药，舒林 酸自身沒有活性，在身体复原水解作用下由亚砜变为硫酸盐方式造成抗感染活 性。（三）硬药硬药与软药反过来，硬药就是指具备充分发挥药物功效所必不可少的结构类 型，在身体不可以被新陈代谢，立即从胆液或是肾代谢的药物，或是是不容易新 陈代谢，需历经多步空气氧化后排出来身体之外的药物。二十世纪七十年代，Ariens 明确提出硬药基础理论，即设计方案一类在身体不可以新陈代谢或非常 少新陈代谢的药物，防止转化成有毒性的类化合物，使其基础以吡菌胺的方式排 出来。硬药能够 处理药物新陈代谢造成毒性物质

15、的难题。因而应用安全性。但 在具体的药物开发设计中，因为身体水解作用很强，促使开发设计取得成功的硬 药总数十分比较有限。仅有亲水性或疏水性很强的化合物，或是因为作用基的位 阻很大，不容易新陈代谢的化合物，才合乎硬药的界定。（四）孪药孪药是二种同样或不一样的先导化合物或药物，他们共价键联接并融合产生 新的分子结构。在身体新陈代谢后，所述二种药物造成协同效应，結果是活性提 高或造成新的药理学活性，或功效的可选择性提升。早在十九世纪中期，在明确了一些药物的关键药用价值所依靠的基础构造以 后，大家设计方案将二种药物的基础构造融合成一个分子结构，便于得到 具备 减少的副作用和提升的药用价值的药物。殊不知

16、，受那时候科学研究水准的限定， 非常少有取得成功的事例。之后，伴随着生物有机化学、分子结构药学、有机化 学有机化学等有关课程的发展趋势，这类方式慢慢被称作组合原理。其关键含意 是根据有机化学方式将二种药物的基础构造融合成一个分子结构，或将二种药物 的药力团结一致生成一个分子结构，使产生的药物具备二种药物的活性，提高药 用价值，降低各有相对的副作用，或使二种药物充分发挥各有的药用价值，互相 配合医治全过程。因为二种药物组成后产生的新分子结构在身体之外一般沒有生 物活性，因而进入体内后历经酶促和非酶促溶解后，他们能够 充分发挥相对的 药用价值，因而，孪生子也是一种独特方式的前药。根据双生子药物设计的不同目的和手段，双生子药物一般可分为两类:同卵 孪药和异卵孪药:由两个相同的药效结构单元或药效基团组合而成的双生子药物 称为同卵孪药，同卵孪药可以是对称分子或不对称分子；由两个不同的药效结构 单元或药效组组合而成的双生子称为杂种优势。异质结