医学免疫学课件：肿瘤抗原的研究进展

1、MAGE肿瘤抗原的研究进展肿瘤抗原的研究进展2016.12.16目录CONTEXTS04治疗方法的相关进展02肿瘤抗原研究历史01肿瘤抗原简介03MAGE的研究进展PPT模板：/moban/ PPT素材：/sucai/PPT背景：/beijing/ PPT图表：/tubiao/ PPT下载：/xiazai/ PPT教程： /powerpoint/ 资料下载：/ziliao/ 范文下载：/fanwen/ 试卷下载：/shiti/ 教案下载：/jiaoan/ PPT论坛： PPT课件：/kejian/ 语文课件：/kejian/yuwen/ 数学课件：/kejian/shuxue/ 英语课件：/k

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3、癌变过程中出现的新抗原以及过度表达的抗原物质定义诱导宿主体内的细胞免疫和体液免疫肿瘤的免疫学诊断靶向治疗肿瘤相关性抗原（TAA）肿瘤特异性抗原（TSA）分类产生新的蛋白质分子产生异常细胞独特降解产物正常结构分子改变隐蔽的自身抗原的暴露膜蛋白分子的异常聚集胚胎/分化抗原的畸形表达某些蛋白翻译后的修饰障碍产生机制肿瘤抗原MAGE（黑色素瘤抗原 ）黑色素瘤抗原 (melanoma-associated antigen gene，MAGE）属于癌睾抗原 (cancer/testis antigen，CTA）CTA在正常组织中仅限于睾丸和胎盘中表达，而在各种肿瘤组织中呈高表达MAGE-IMAGE-IIF

4、igure 1. The MAGE protein familyMAGE 的分子结构MAGE homology domain (MHD)纵形的翼状螺旋序列MAGE通过MHD序列与特殊的E3 RING泛素连接酶相连接，改变两条翼型螺旋序列的相对方向调控细胞内的蛋白质的泛素化过程改变细胞周期与信号通路过程，从而导致癌变的发生Figure 2. MAGE proteins structure and functionMAGE- MAGE-II基因在正常成熟组织也有表达，它们的基因位点并不限定在X染色体上15种基因在细胞周期,神经系统的分化以及细胞凋亡中发挥作用NecdinE2F-1P53抑制细胞生长

5、和自噬Figure 3. Schematic representations of the human MAGE- family proteinsMAGE-肿瘤抗原MAGE-I 基因聚集在X染色体上MAGE-A、MAGE-B 和MAGE-C 肿瘤特异性抗原MAGE-AXq28号染色体12种300个氨基酸分子与细胞抗体结合形成复合物，被自身T细胞所识别Figure 4 Schematic representations of the human MAGE-A family proteinsMAGE 研究中主要挑战和方法 局限性基因数量多基因之间的相似性精确区分基因在精原细胞中建立细胞模型5-az

6、a-20-deoxycytidine （5-氮杂-20-脱氧胞苷）诱导细胞发生去甲基化MAGE 研究中主要挑战和方法 挑战：高度保守性，难以找到针对特定抗原的抗体测定mRNA水平微阵列分析(microarray analysis)RT-PCRRNA原位杂交（RNA in situ hybridization）少数MAGEs蛋白使用免疫组化方法或是Western-blot分析多MAGE-A抗体（multi-MAGE-A antibodies）anti-MAGE-A1 antibody 6C1anti-MAGE-A3 antibody 57BMAGE-A的单克隆抗体（MAGE-A monoclon

7、al antibodies，mAb ）MAGE 在多种癌症中都有过量表达MAGE不仅表达于黑色素瘤，还表达于多种肿瘤有MAGE表达的癌症，预后差MAGE-A3（非小型细胞肺癌）MAGE-A3,-A6 （乳腺癌）MAGE-A1，-A9&-A10（卵巢癌）MAGE-A3 和 MAGE-A4（肝癌，乳腺癌，）促进侵略性，肿瘤的迁移以及肿瘤组织的形成Table.1 Summary of select cancer subtypes with percent MAGE-positive patient tumors.MAGE-As 在癌症中表达Figure 5. Immunohistochemical

8、analysis of MAGE-A10, -A11, -A12 expressions in human normal testis (A, C, E) and breast cancer specimens (B, D, F) MAGE-As 在肿瘤中表达的机制 正常体细胞中抑制启动子的CpG双核苷酸的超甲基化无法与转录因子（Ets/SP1）结合肿瘤细胞重编程（reprogramming）启动子低甲基化组蛋白乙酰化和甲基化microRNAs（miR-34a）MAGE 的致癌机制MAGE-A2,-A3,-A6连接TRIM28/KAP1, 增加TRIM28/KAP1的泛素连接酶活性，从而抑制p

9、53，使p53降解P53: 抑癌基因，p53失活对肿瘤形成起重要作用MAGE-A3-TRIM28 和 MAGE-A6-TRIM28 复合物抑制AMPK抑癌基因，控制着细胞能量的感受和调节通过下游调控AMPK显著降低了自噬水平对mTOR信号分子的上游调控为早期肿瘤的形成和生长提供了适宜的环境使用AMPK的激动剂可以有效抑制MAGE-A6调控的肿瘤生长MAGE-A11：前列腺癌，参与了激素分子的调控肿瘤应激反应 MAGE-As 引起免疫反应的机制 MAGEMAGE-A 蛋白用于临床治疗的思路Figure.6 Potential routes for exploitation of MAGE-A p

10、roteins as therapeutic targets针对 MAGE-As 抗原的肿瘤疗法 肿瘤免疫疗法的靶点肽链的基础上的肿瘤疫苗异质性肽链诱导CTL，识别MAGE-A抗原，并且杀死表达MAGE-A的肿瘤细胞意义针对很多种不同的肿瘤产生CTL降低由于缺少抗原而导致的肿瘤免疫逃离的风险不会出现阴性选择的情况，发挥最大的抗肿瘤效果降低了出现自身免疫的风险针对 MAGE-As 抗原的肿瘤疗法 使用重组技术合成MAGE蛋白，特别是MAGE-A3黑色素瘤的MAGE-A3辅助免疫疗法 DERMA (Adjuvant immunotherapy with MAGE-A3 in melanoma) 非

11、小型细胞肺癌的MAGE-A3辅助免疫疗法MAGRIT (MAGE-A3 as Adjuvant Non-Small Cell Lung Cancer Immunotherapy)需要更为严谨和细致的研究MAGE的表达对正常组织的影响参考文献 References1.Arta M. Monjazeb, Hui-Hua Hsiao, Gail D. Sckisel & William J. Murphy (2012)，The role of antigen-specific and non-specific immunotherapy in the treatment of cancer, Jou

12、rnal of Immunotoxicology, 9:3, 248-258, DOI: 10.3109/1547691X.2012.6855272.肿瘤抗原MAGE与p53关系的研究进展 ,徐莹莹,桑梅香,单保恩,文章编号： 1004-616X(2013)02-0152-03 d oi: 10.3969/j.issn.1004-616x.2013.02.0163. MAGE-A family: Attractive targets for cancer immunotherapy, Meixiang Sang et al. 2011 Elsevier Ltd. All rights rese

13、rved.doi:10.1016/j.vaccine.2011.09.0144.医学免疫学（第二版），何维 等，人民卫生出版社5. The MAGE protein family and cancer; Jenny L. Weon and Patrick Ryan Potts*, Curr Opin Cell Biol. 2015 December ; 37: 1-8.doi:10.1016/j.ceb.2015.08.0026. MAGE-A antigens as targets in tumour therapy David W. Meek , Lynnette Marcar. 0304

14、-3835/$ - see front matter 2012 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved. http:/10.1016/j.canlet.2012.05.0117 Melanoma-associated antigen genes An update Meixiang Sang. 0304-3835/$ - see front matter 2010 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved. doi:10.1016/j.canlet.2010.10.021参考文献 References8. T

15、umor antigen-specific monoclonal antibodies and induction of T cell immunitySumita Trivedi, Semin Oncol. 2014 October ; 41(5): 678684. doi:10.1053/j.seminoncol.2014.08.0039. Schwarzenbach H, Eichelser C, Steinbach B, Tadewaldt J, Pantel K, Lobanenkov V, Loukinov D. Differential regulation of MAGE-A1

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