《队列研究》课件

1、队列研究 ( cohort study ) 第一节：概述 第二节：研究实例第三节： 实施时的几个问题第四节：追踪观察 第五节：资料的分析 第六节：常见偏倚第一节 概述 群组研究是进行分析流行病学工作时所使用的一种重要的研究方法，它能够较病例对照研究更有力地阐明暴露因素与疾病的关联。它的方法学本质属于观察法。在探讨暴露因素与疾病或其它结局二者关联的流行病学方法系列中，它是介于病例对照研究类型与人群实验研究类型之间的，它们互有相通之处，应用时可相互配合，取长补短。暴露(exposure) 指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态 队列(cohort) 有共同经历或有共同暴露特征的一群人，分为固

2、定队列和动态队列。一.异名 队列研究（Cohort Study） ,有人叫它前瞻性研究（ prospective study）、发病研究（ incidence sutdy）、随访研究（ follow-up study）和 纵向研究（ longitudinal study）。后四个名称不确切，易造成混乱，意思比较贴切的中文名称是队列研究和群组研究。二.群组的概念 群组是指在一个特定时间（时点或时期）内的一组特定人群，如1987.1.1出生的人群，1987年在某单位工作过的所有人等。 选择作为研究对象的人群组可以是固定的，叫做定群，例如，对1989年1月1日载入大化名册的所有工人连续观察两年。 另

3、一种群组叫动态人群，就是在一个时期内，如1987年1月1日到12月31日的一年内，无论哪一天进入工厂在册的都被列为被研究的群组成员，对他们一直观察到1988年12月底，也可以对每一对象连续观察两年，这时他们的观察终点是不一致的。三.群组研究的定义及结构模式：定义：将特定范围的人群，按所研究的因素分为暴露(或可能暴露）与不暴露两类，（有时暴露组又按暴露等级分成几个亚组），对他们追踪观察一定时期，观察各组中某种结局（常为某种疾病）发生的情况，以此分析比较并估计所研究因素与某种结局间有否因果关系的一种流行病学方法。模式：前瞻暴露未暴露病人病人非病人非病人四、群组研究的特征1、 研究对象按“因”与“果

4、”配合可将资料整理成四格表的基本形式。2、 属分析流行病学的观察法，其特点：（1）群组研究起于人群对研究因素的暴露特征，止于暴露的结局，是由“因”到“果”的研究。病例对照暴露ab非暴露cd比较发病百分比：a/a+b和c/c+d然后首先（2）群组研究时间方向是前瞻性的（3）研究设有对照组，其对照是非暴露人群，在研究之初要求暴露组与对照组除暴露经历外，应为同质的“健康人” 。（4）研究者可以直接和亲自追踪判断群组研究的结局，所得信息可靠性强。（5）群组结局的疾病率或代表目标人群中的发病频度，真实性强。3、与人群流行病学实验方法同是对试验对照两组人群向前随访，最终比较评价结局的差异，研究的步骤及内容

5、十分相似。它们的根本不同是：群组研究属于观察法，人群流行病学实验属于实验法，即： A.作用的因素：群组研究中为客观出现的暴露因素，实验研究为研究者主观施予的处理。 B.群组研究中因素对人群的作用不是随机发生的。人群实验的处理则必须是随机分配的。五.群组研究的优缺点 优点： 1.因在前果在后，其时间关系不含糊、不颠倒，因此可避免一些偏倚。 2.收集的信息没有回忆偏倚，特别是结局资料可以由研究者直接观察得到，可靠性大。 3.可直接计算结局出现的频率，获得实际的因果关联强度指标。 4.由于信息较可靠，可控制一些偏倚，因而判断因素与结局关系时是强有力的。 5.它可以获得危险度的全部指标：如：RR、AR

6、等，可充分分析病因作用的效果，同时还有助于了解疾病自然史，有时还可能发现与原因有关但起先没有估计到的某些病状。 缺点：1.研究所需的样本数量大，不适用于少见病的研究。2.观察时间较长，特别是对潜伏期较长的慢性病不易保持高度的依从性，易导致失访。3.费时、费人、费钱，想保质保量地开展工作较难。选定暴露因子很重要，必须看得准才行。否则，往往不易得到预期结果，导致各方面损失更大。4.相对来说，研究的设计要求更严密，资料分析，特别是暴露人年的计算较繁重，技术要求较高。六、群组研究的应用 群组研究的主要功能是有力地判断危险因素与结局的联系，因此主要应用于探讨疾病的病因，更确切地说是探讨影响发病的因素（危

7、险因素）、流行因素等等。 群组研究在实际工作中更多用于研究因素作用后，短期内就出现明确结局的场合。如：孕妇暴露于有害物质后与新生儿或婴儿的关系。七.群组研究种类(一)前瞻性群组研究:(prospective cohort study) 也称即时性群组研究，即从眼下开始同时对暴露组与非暴露组按计划的要求和时间追踪观察下去，这是群组研究的基本模式。图示应用条件已有明确的假设需验证；所研究疾病的发生率较高,一般不低于5；明确规定暴露因素和结局变量；可靠的测量手段；足够的观察人群和暴露情况；能完成随访的人群；足够的人、财、物力；(二)回顾性群组研究: (retrospective cohort stu

8、dy) 也叫历史性前瞻性研究或非即时性群组研究。这是利用历史的资料和记录，将观察的起点向后推到过去的某个时间，研究工作是现在做的，观察内容却是过去开始的，结局资料也是既往已经得到的。暴露到结局的时间方向仍属于前瞻性观察，而对研究开始来说则是回顾历史事件。图示优点短期内完成资料的收集和分析；时间顺序仍是由因到果；省时、省力、出结果快。缺点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求；需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料。 (三)双向型群组研究(ambispective cohort study)如果回顾性群组研究工作继续按照(一)的模式进行追踪，即第（一

9、）型接在第（二）型之后，就是所谓双向型群组研究。 队列研究 类型 示意图请见下图展示出群组研究的区别及相互关系研究开始暴露组对照组随访（一）型暴露组(二)型回顾记录对照组(三) 型1970年 1985年2000年随访ABC第二节 研究实例一.吸烟与肺癌二.人工绝经与乳腺癌 英国的Doll和Hill在以医院病人为对象进行了吸烟与肺癌关系的研究基础上，并获初步阳性结果之后，于1951年开始，作了一项验证吸烟与肺癌关系的对列研究。 这项队列研究系以英国登记注册的医生为对象，自1951年10月31日开始，以信函（调查表）访问为手段，调查了59600位医生，得到满意应答的40701名，其中男34494，

10、女6207名。此研究持续至1976年，共20余年，观察期中于1954、1956、1964和1976年多次进行了阶段小结，资料以男性为主作了多方面的分析。选择医生作为研究对象，其好处是：1、所有医生都登记注册不会遗漏；2、登记表上有姓名、性别、年龄、家庭及工作地址等，便于调查联系，而且准确、可靠；3、本人掌握医学知识，应答率和依从性较好，回答真实、完整；4、可以获得确切的死亡和诊断的信息，因为死亡者必然由注册上除名并能取得死亡通知书，其上写明死亡诊断。 作者未在一般居民中取对照组，由医生的不吸烟者作内对照。死因死亡数死亡率总死亡率 不吸烟者吸烟者吸烟者平均每日吸烟量（克）1-15-25-肺癌84

11、0.810.070.900.470.861.66其他癌2202.022.042.022.011.562.63其他呼吸道病1261.100.811.131.001.111.41冠状动脉栓塞5084.874.224.874.644.605.99其他原因7796.766.116.896.826.387.19总死因171715.8413.2515.7814.9214.4918.84每年每1000名35岁及以上男性标准死亡率与最近吸烟量的关系（Doll和Hill,1956）第二次随访小结年龄（岁）不吸烟每日吸烟支数1-15-25-35-0.05(1)0.07(1)0.000.11(1)45-0.000.

12、31(3)0.62(9)0.75-5(8)55-0.000.48(3)2.31(20)3.88(26)65-0.002.69(9)5.16(17)6.48(14)75-1.11(2)2.68(6)7.27(8)16.33(8)总计0.07(3)0.57(22)1.39(54)2.27(57)各年龄组每年每1000人口肺癌死亡率与吸烟量的关系实例二（Doll和HillA，1964） 1926年至1962年期间，有七次病例对照研究报告都表明，人工绝经史（指外科手术切除子宫或双侧卵巢的）在乳腺癌病人中所出现的比例较各种对照中的比例为低。为了进一步确认这一现象，拟进行一项队列研究。见于前瞻性队列研究需

13、要很长时间才能获得足够的人工绝经手术病例和随后出现的乳腺癌结局，所以1968年Feinleib利用波士顿地区几个教学医院的病案记录进行了该项研究。 研究选择19201940年期间入院的，在麻省居住的，55岁及以下的妇女，其中做过下列手术的为研究对象：子宫切除，单侧卵巢切除，双侧卵巢切出手术的，和用镭或X线照射过子宫或卵巢进行治疗的人都算做暴露组。胆囊切除的做对照组。 研究对象中除外了：曾患过盆腔和乳腺癌的，乳腺切除的，40岁前已经绝经的， 指示病例入院时已不存活的病人等等。 研究的对照组是选用了医院人群，并指出没发现进入医院有什么特殊现象足以引起混杂的作用。研究中共取得了3821例病人作研究对

14、象，它们被分成四组，其研究的结果见表：病人组别人数乳癌数发病粗率(R1)调整发病率(R2)RR1.胆襄切除44060.1500.01981.00 2.单侧卵巢切除1635200.1220.02101.063.子宫及双侧卵巢切除127860.00470.00540.27 4.放射处理46850.01070.01060.54人工绝经与非人工绝经病人中乳腺癌的比较结论：人工绝经可减少乳腺癌的发生危险。单侧卵巢切除的病人未完全影响性机能，实际上起到了第二对照的作用。历史性队列调查实例返回第三节：实施时的几个问题 群组研究中最基本的工作是选择好暴露组和非暴露的对照组，其前提是确定暴露。(一)选择对象的两

15、种基本方式1.按规定的暴露选择一组特定的暴露人群，然后选择相应的没有暴露的人群。（外对照）2.选择一个暴露因素分布不均匀的人群，将这个人群分为暴露组及非暴露组，或按不同暴露水平分成若干亚组。 （内对照）(二)暴露因素的规定 要对暴露因素给以明确的定义或规定。明确暴露因素的性质，暴露的时间、强度，如将暴露因素定量，则应明确其单位。假如一次研究选定吸烟为暴露因素，将烟的品种限定为卷烟，并规定一生中曾连续每天吸纸烟至少5支并长达半年以上者才算做吸烟者等等。这就是本研究特定的暴露。按这种规定，仅仅短期间断吸一两支烟者，不能算做暴露人群。(三)暴露组的选择（1）职业人群（常为队列研究之首选人群） （2）

16、特殊暴露人群 如选择原子弹爆炸的受害者、接受过放射线治疗的病人等，以研究放射线与白血病的关系。 （3）一般人群 即某地区的全体人群，选择其中暴露于欲研究因素的人做暴露组。所以作这样的选择，通常考虑两点： a.不打算观察特殊人群发病的情况，而着眼于一般人群及今后在一般人群中的防治，b.所研究的因素和疾病都是一般人群中常见的，不必要或 没有特殊人群可寻，特别是人生活环境中所存在的因素。也可选择参加人寿保险及医疗保险的人群。该法方法在国外经常用到，因为每一个投保险的人都有详细记录，便于获得研究信息。（四）对照组的选择对照组的选择其重要性不亚于暴露组，它的选择往往较暴露组更困难，更需要高明的技巧和仔细

17、的考虑，研究者对此事不能马虎从事。对照人群的选择有以下几种形式：1.内对照：是指在选定的一群研究对象内部来选取对照，而不需另外去找。例如：饮水中的氟、蔬菜中硝酸盐、人的血压、血胆固醇均有其最低值。可用最低数值范围的人群为对照。2.特设对照：遵循选择对象的基本原则，尽可能选择可比性高的另一组人群做对照，如：放射科医生为暴露组时，可选五官科医生为对照组。3.人群对照：实际上是不与暴露组平行地设立对照组，而是以一个地区内总人口的稳定发病或死亡做比较，也有人称为不设对照，这常常用于特定暴露人群人数较少的情况下，如职业病的流行病学，但须注意它们与暴露组人群在地理与时间上的一致性，不是随便拿一个人群资料都

18、可用做比较的，否则易产生偏倚。 在以人群为对照的情况下，由于暴露人群较少，计算不同年龄、性别的发病率或死亡率有所不便，也可以说这种情况下用率作指标有所不妥，故常用暴露组实际观察到的病例数值与总人口中计算出来的相应预期病例数直接加以比较，这就是标化比。 在研究中，为了减少一种比较方法所带来的偏性，增加因果判断的力量，可以同时运用以上几种对照形式来比较暴露组与非暴露组的差异，这叫做多重对照二.研究对象样本量的确定一般说来，群组研究所需样本量比病例对照研究的要大得多，样本含量的计算可依据以下四点确定：（1）一般人群中所研究疾病的发病率PO 。 PO 越接近0.5,所需样本量越大。因为样本量与Poqo

19、（即1- PO ）成正比， PO 越接近0.5， Poqo值越大，样本量也越大。（2）两研究人群发病率之差：用P1表示暴露组之发病率，用P0 即一般人群发病率，代替对照人群发病率， d= P1- P0 为两发病率之差，d数值越大，所需样本量就越小。（3）显著性水平： （0.01, 0.05)（4） 效力：把握度 样本量的计算公式同病例对照，所不同的是P1、 PO 分别代表的是暴露组与非暴露组的发病率，而不是病例与对照组的暴露率第四节：追踪观察一.基础资料的获得 群组研究在开始追踪观察研究对象之前要取得多种必要的确切信息以作为判定研究终点和分析比较的基础，它又被称为基线信息或本底信息。对象暴露于

20、某研究因素是最重要的基本信息。此外，还要获取与判断和终点有关的本底材料，如，观察终点是高血压病，则所有对象都要测量血压值，因为只有本底不是高血压的人，以后出现了高血压，才是有意义的。同时还应将测出来的高血压患者从对象人群中排除。二.追踪观察的对象 所有被选定的研究对象，不论是暴露组或非暴露组及任何亚组的都一律进行随访，且要在相同的时期内，同等地对暴露组和非暴露组随访。三.追踪观察的项目和内容 具体的项目视研究目的与设计而不同，概括起来主要有三个方面：1.暴露因素的状况2.协变量的信息3.有关终点或判断终点的各种资料四、观察终点 也指观察结局，多指疾病与死亡，但必须是研究所限定的疾病与死亡，如规

21、定观察的疾病结局为冠心病，或死亡结局为肺癌，则某对象患了糖尿病并不视为该人已达到终点，而应继续进行追踪，如某对象死于脑卒中，尽管已不能对其随访，但仍不能算作达到终点，这个认识在分析资料时甚为重要。五、随访方法： 1、查阅记录或档案 ； 2、访问研究对象或其他能够提供信息的人； 3、测定或检查研究对象的一些生理指标； 4、对环境的调查 通常多从记录档案中收集患病和死亡的终点资料，用访问及测量方法获得其他方面的信息。六、随访执行 研究中需依靠受过专门训练的调查员进行随访调查，依靠某些化验人员进行各种物理及生化指标的测定。七、随访工具 依靠仪器设备及记录，获得测定项目的随访资料；依靠调查表获得访问项

22、目的资料。八、追踪观察的质量控制 主要依靠随访工作的良好组织及一套严格的检查考核制度，特别是多种调查表和测定资料验收。九、观察终止时间 应以暴露因素作用于人体至产生结局的一般潜伏期为确定随访期限的依据，要在不失这个原则基础上尽可能地缩短观察期，以减少人、才、物力和失访机会。因为追踪时间越长，失访率就越高。十、随访时间的间隔 如果观察时间较短，在观察终止时一次收集资料即可。反之，往往需要在整个观察期内分几次随访。间隔及次数视具体研究需求而定。返回第五节：资料的分析一.率的计算 按照研究人群的数量、稳定的程度、发病强度及观察时间长短的不同，即根据观察资料的特点，分别选用下列几种方法之一进行计算。（

23、一）当研究对象人数较多，比较固定，观察的时间较短，即资料比较整齐而稳定时，可用固定的人口（如年平均人口）作为分母来计算率，这就是通常用的最多的计算疾病或死亡频率的方法，也就是累积率。即累积发病率（cumulative incidence rate,CI)或累积死亡率（cumulative mortality rate ,CM)累积死亡（发病）率=观察期内被研究疾病的发病或死亡人数(n)/观察期开始时的研究对象的人数(N)。 即：CI (CM) = n / N（二）当研究对象数目较少，发病率较低时，不宜计算率，如：职业发病与总人口作比较时，常宜计算比值，如标化死亡（发病）比standardize

24、d mortality (morbidity) ratio, SMR。SMR =实际死亡数/期望死亡数*100或 SMR=ai/E(ai)*100 其中ai为被研究（比较）人群各年龄组的实际发病数或死亡数； E(ai)为该人群各年龄组的期望发病数或死亡数，由标准人群相应年龄组的发病专率或死亡专率乘以该人群各年龄组人口数所得。（三）当研究人群数目较多，观察时间较长，人数不断减少，难以稳定的时候，则需以人时为单位代替以人为单位做分母来计算率，这时计算出来的是一种“动态”的发病率，即发病密度（incidence density,ID)，而不是“静止”的累积发病率，比较而言，人时计算更为合理。发病密度

25、(ID)=观察期内所研究疾病的发病数或死亡数(n)/人时数(PT) ID=n/PT 人时数等于观察的人口数乘以观察的时间（月或年）。最常用的是“人年”。人年 是观察人数与观察时期两个因素的综合指标，时间可以是日、月、年任何一种单位，通常多用人年。一个观察人年是指一个对象被观察一年，10个人年是指10个对象被观察一年，也可以是一个对象被观察10年，或其它组合，在整理资料和计算率时，只需将每个对象折算成“人年”用以代替“人”，其余用计算累积率的形式，步骤一样。人年的实际计算方法有三种：1.以个人为单位逐个计算：此方法准确，但费时。样本小时可用。2.大样本人群人年的计算 可以年末12月31日的人数为

26、终、起点计算。上一年12月31日观察人数减去次年内所有死亡、迁移、失去联系人数的总和，得到次年末12月31日的观察人数，两个人数之和除以2，就得到该年内暴露人年数。3.用寿命表法计算人年优点：可以充分、合理地利用资料信息。缺点：计算相对较繁。计算公式：Lx=Ix+1/2(Nx-Dx-Wx)Lx为x时间内暴露人年数Ix为x时间开始时的人数Nx为x时间内进入队列的人数Dx为x时间内出现终点结局的人数Wx为x时间内失访的人数 通过人时计算我们可进一步体会到，如果仅以“人”为单位计算，是不如用人时单位计算合理，因为随访观察者进入队列的时间不同，则对结果的贡献大小也就不同二.率差别的显著性检验公式：P1暴露组发病（死亡）率P0非暴露组发病（死亡）率SP1暴露组率的标准误SP2非暴露组率的标准误三.关联强度的计算群组研究资料归纳表病例D非病例D 合计 发病率E a bn1=a+b a/n1E c dn0=c+d c/n0m1=a+cm0=b+dT=a+b+c+d暴露组非暴露组（一）相对危险度:（RR）设：Ie=a/n1:为暴露组的率 ， I0=c/n0为非暴露组的率则:意义