硫酸异帕米星注射液(依克沙)呼吸科研讨会讲解课件

1、硫酸异帕米星注射液(依克沙)呼吸科研讨会讲解课件硫酸异帕米星注射液(依克沙)呼吸科研讨会讲解课件资料来源：Weinstein. Emerg Infect Dis 2001;7:188192 国际院内感染监测系统(NNIS)资料显示：耐药菌引起的医院获得性感染已成为全球共同面临的挑战02040608090耐药率 (%)103050703.2第三代头孢/大肠杆菌 8.9第三代头孢/肺炎克雷伯 20.0第三代头孢/绿脓杆菌万古霉素/肠球菌25.9甲氧西林/金葡菌54.5亚胺培南/绿脓杆菌18.5喹诺酮/绿脓杆菌23.0第三代头孢/肠杆菌属36.4甲氧西林/凝血酶阴性葡萄球菌 86.719941998

2、 ( 标准差)1999年1-5月医院内获得性感染的主要耐药致病菌及变化趋势2022/9/11 2资料来源：Weinstein. Emerg Infect D这些耐药致病菌诱发的医院获得性感染具有极高死亡率资料来源：1Niederman MS et al Am Rev Respir Dis 1993;148:1418-1426; 2Campbell GD Jr et al Am J Respir Crit Care Med 1995;153:1711-1725; 3Farthmann EH,Schffel U Infection 1998;26(5):329-334; 4Jansen HH Le

3、ber Magen Darm 1981;11(4):167-173; 5American Society of Clinical Oncology J Clin Oncol 1994;12(11):2471-2508.重症细菌性感染的发病率和死亡率2022/9/11 3这些耐药致病菌诱发的医院获得性感染具有极高死亡率资料来源：Luna et alIbrahim et alAlvarez-LermaRello et al死亡率 (%)适当的抗感染治疗不适当的抗感染治疗Garnacho-Montero et alValls et al020406080100Rello et al. Am J Re

4、spir Crit Care Med 1997;156:196200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387394Ibrahim et al. Chest 2000;118:146155; Luna et al. Chest 1997;111:676685Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:27422751; Valls et al. Chest 2003;123:16151624而抗感染治疗选择不当不仅导致死亡率增高Luna et alIbrahim et alAlvarez资料来源

5、：Dupont H. ICM 2001;27:355362MV = 机械通气ICU = 重症监护室适当的抗感染治疗 不适当的抗感染治疗 治疗天数 机械通气时间 重症监护室(ICU)滞留时间- 同时延长机械通气时间和ICU滞留时间，导致直接治疗成本的明显增加2022/9/11 5资料来源：Dupont H. ICM 2001;27:355院内获得性肺炎(HAP)位居院内获得性感染首位资料来源：1Neuhauser et al. JAMA 2003;289:8858882Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388416院内获得性感染按发病部位的构成比1 1996

6、-2000院内获得性肺炎发病率 0.5%-1%(住院病人) 2死亡率 20%-50% 2，其中，ICU病房是非ICU的2-10倍2022/9/11 6院内获得性肺炎(HAP)位居院内获得性感染首位资料来源：1G-杆菌为主要致病菌，其耐药率高达50%-80%资料来源：世界感染杂志 2005;5 (6):499501我国医院内获得性肺炎主要致病菌分布 产超广谱内酰胺酶(ESBLs)的大肠杆菌检出率38.1% 产超广谱内酰胺酶(ESBLs)的克雷伯菌检出率55.6% 耐甲氧西林金葡菌(MRSA)检出率71.4% 凝固酶阴性葡萄球菌检出率38.5%2022/9/11 7G-杆菌为主要致病菌，其耐药率高

7、达50%-80%资料来源：世各国政府/医疗学会均制定了相关诊断治疗指南单位年份国家治疗预防诊断英国抗感染化疗协会(BSAC)2006英国美国胸科协会(ATS)2005美国GALANN2005拉丁美洲加拿大急危重症护理基金会(CCCS)2004加拿大中华医学会/卫生部2004中国西班牙院内获得性感染协作组2004西班牙(severe)Corona2003意大利国际健康关怀委员会(ICCC)2002联合国Rello2001西班牙各国政府/学术机构制定的HAP诊断治疗指南2022/9/11 8各国政府/医疗学会均制定了相关诊断治疗指南单位年份国家治疗预美国ATS基于循证医学依据提出，HAP要给予早期

8、适当的抗感染药物治疗资料来源：Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388416 适当治疗死亡率不适当治疗死亡率早期治疗死亡率2022/9/11 9美国ATS基于循证医学依据提出，HAP要给予早期适当的抗感染ATC/IDSA制定院内获得性肺炎的规范化治疗流程疑似院内获得性肺炎下呼吸道取样做细菌培养和药敏试验药敏试验出来之前, 根据当地致病菌和抗菌谱情况，进行经验性抗感染治疗48-72小时: 检查药敏试验结果和临床反应 (体温、WBC、胸片、氧合、痰检、生命体征)经验治疗后48-72小时临床反应改善调整抗菌药方案，寻找其它致病菌、其它诊断、其它感染病灶重新检查审

9、核：致病菌、合并症其它诊断、其它感染病灶停用抗感染治疗“降阶梯治疗” 7-8天，再重新评价资料来源：美国ATS/IDSA指南 . Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388416否是细菌培养(+)细菌培养(-)细菌培养(+)细菌培养(-)2022/9/11 10ATC/IDSA制定院内获得性肺炎的规范化治疗流程疑似院内获早期经验性抗感染治疗的关键是判断多药耐药菌感染早期经验性治疗成功的关键是：判断是否为多药耐药(MDR)引起的感染疑似HAP的危重感染是否为迟发性或多药耐药致病菌感染否是窄谱抗菌药治疗广谱抗菌药治疗多药耐药菌感染危险因素最近90天内服用过抗感染药

10、物住院超过5天当地或本医院耐药菌检出率高癌症患者或接受免疫抑制药物治疗其它(符合任意两条)接受静脉输液治疗近30天内接受腹膜透析家庭成员患多药耐药菌感染伤口感染资料来源：美国ATS/IDSA指南 . Am J Respir Crit Care Med 2005;171:3884162022/9/11 11早期经验性抗感染治疗的关键是判断多药耐药菌感染早期经验性治疗我国抗菌药物临床合理应用的权威性文件资料来源：中华医学杂志 2004;84(22):18572022/9/11 12我国抗菌药物临床合理应用的权威性文件资料来源：中华医学杂志 氨基糖甙类是中重度耐药菌感染的一线联合用药2022/9/1

11、1 13氨基糖甙类是中重度耐药菌感染的一线联合用药2022/9/10日本旭化成专利产品，重庆朗宁医药总代理 2022/9/11 14日本旭化成专利产品，重庆朗宁医药总代理 依克沙的临床抗菌特点强效强效杀灭G-杆菌和G+葡萄球菌抗生素后效应(APE) 同类中最长，单次给药杀菌作用持续最久耐酶对ESBLs的肠杆菌(大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯杆菌等)和MRSA保持高度敏感；对同类氨基糖甙的交叉耐药率低低耳肾毒性庆大霉素母核上引进活性基团，维持庆大霉素高效抗菌活性，但进一步降低耳肾毒性临床验证耳肾毒性同类中最低，降至安全水平；2022/9/11 15依克沙的临床抗菌特点强效2022/9/10 17

12、依克沙的临床抗菌特点庆大霉素母核上引进活性基团，维持庆大霉素高效抗菌活性，抗耐药作用同于阿米卡星，但进一步降低耳肾毒性强效杀灭G-杆菌和金葡菌，并对ESBLs的肠杆菌(大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯杆菌等)和MRSA保持高度敏感；对绿脓杆菌抗生素后效应(APE)的时间最长；耳肾毒性在同类中最低，降至安全水平；1日1次给药，减少耳肾组织的药物蓄积，并预防耐药菌形成；疗程7-10天达到最佳疗效/副作用效价比2022/9/11 16依克沙的临床抗菌特点庆大霉素母核上引进活性基团，维持庆大霉依克沙适应症和临床用药方法适应症G-杆菌(如大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、不动杆菌)和G+球菌等

13、致病菌，尤其耐药致病菌引起的中重度感染，如败血症、院内获得性感染、慢性支气管炎和支气管扩张症继发重症感染、外科手术感染、继发性腹膜炎用法用量一般成人 400mg/日，分1-2次肌肉注射或静脉滴注静脉滴注时间控制如下1日1次给药：滴注时间1小时为宜1日2次给药：滴注时间30-1小时为宜 根据患者肝肾功能、年龄、病情调整剂量 2022/9/11 17依克沙适应症和临床用药方法适应症2022/9/10 1氨基糖甙类药物临床面临的问题 抗菌活性与耐药性问题 耳肾毒性问题 给药方式与临床疗效耳肾毒性2022/9/11 18氨基糖甙类药物临床面临的问题 抗菌活性与耐药性问题2022/ 依替米星(1999)

14、 阿贝卡星(1990) 异帕米星(1988) 阿米卡星 (1985) 奈替米星(1985) 米诺环素(1975) 西索米星(1972) 地贝卡星(1971) 妥布霉素(1968) 庆大霉素(1965) 卡那霉素(1957) 新霉素(1949) 链霉素(1943)依克沙是针对耐药菌和耳肾毒性而设计研发的氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素研发历史抗钝化酶，对耐药菌有效耳肾毒性更低2022/9/11 19 日本梅泽滨夫博士研究了庆大霉素卡那霉素耐药机制Gentamycin钝化酶作用部位Kanamycin钝化酶作用部位庆大霉素卡那霉素乙酰化作用； 磷酸化作用； 腺苷酰化作用2022/9/11 20日本梅

15、泽滨夫博士研究了庆大霉素卡那霉素耐药机制Gentam开发上市阿米卡星成为氨基甙类临床治疗的里程碑卡那霉素2-脱氧链霉胺1-N位上引进一个-丁酰苷基 抗菌活性增强，对耐药菌株仍敏感 耳肾毒性大大降低 抗钝化酶能力显著提高增强 自1985年全球临床大规模广泛使用 卡那霉素阿米卡星2022/9/11 21开发上市阿米卡星成为氨基甙类临床治疗的里程碑卡那霉素2-脱氧相同思路设计出的异帕米星保持了庆大霉素抗菌活性，而在耐药性和耳肾毒性方面有显著改善Gentamycin庆大霉素2-脱氧链霉胺1-N位上引进丙酰苷基异帕米星Isepamicin 抗菌活性 阿米卡星 耳肾毒性 阿米卡星 异帕米星：类似阿米卡星的

16、庆大霉素2022/9/11 22相同思路设计出的异帕米星保持了庆大霉素抗菌活性，而在耐药性和阿米卡星 vs 异帕米星：分子结构类似，但安全性似乎更佳异帕米星Isepamicin阿米卡星阿米卡星与异帕米星分子结构式比较阿米卡星：卡那霉素的升级版异帕米星：类似阿米卡星的庆大霉素2022/9/11 23阿米卡星 vs 异帕米星：分子结构类似，但安全性似乎更佳异依克沙对大部分G- 杆菌均有良好杀菌作用，对多数致病菌的MIC1g/mL（103104cfu/spot）依克沙对革兰氏阴性杆菌的最小抑菌浓度资料来源：日本旭化成株式会社提供2022/9/11 24依克沙对大部分G- 杆菌均有良好杀菌作用，对多数

17、致病菌的M单次给药，异帕米星维持更长的杀菌作用资料来源：J. Antimicrob. Chemother. 1991;27(suppl C):29-40J. Antimicrob. Chemother. 1993;31(suppl D):149-158Journal of Drug Development 1988;1(suppl 3):7-15各种氨基糖甙类的抗生素后效应时间2022/9/11 25单次给药，异帕米星维持更长的杀菌作用资料来源：J. Anti与其他氨基糖甙比较，异帕米星耐药率临床最低耐药率(%)资料来源：Journal of Antimicrobial Chemotherap

18、y (1999) 44, 483-488 比利时13所大学附属医院住院的败血症患者的采血样本； 共分离1102株致病菌，其中，大肠杆菌(44.9%)、绿脓杆菌(12.5%)、克雷伯肺炎杆菌(11.5%)、其它肠杆菌(8.8%) 阿米卡星是该国家临床主要氨基糖甙药物，占全部氨基糖甙药物使用的55异帕米星与阿米卡星等氨基糖甙类临床耐药率比较2022/9/11 26与其他氨基糖甙比较，异帕米星耐药率临床最低耐药率(%)资料来我国ESBL肠杆菌的检出率最高0102030(%)日本1.40澳大利亚香港13.024.0中国菲律宾6.3新加坡4.03.3南非13.8台湾合计6.201020304050607

19、0(%)日本15.92.0澳大利亚香港7.965.2中国菲律宾31.8新加坡41.045.5南非5.4台湾合计24.1大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌资料来源：Commun Dis Intell 2003;27 (Suppl.):S61S66* SENTRY耐药菌监测中心1998-1999期间从感染患者血液样本中分离；其中我国北京医科大学、广州市第一人民医院、中山医科大学第一附属医院参加此项研究产ESBL酶大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌监测* 1998-19992022/9/11 27我国ESBL肠杆菌的检出率最高0102030(%)日本1.4对于产ESBL大肠杆菌，异帕米星仍有很强杀菌活性试验菌种 1998

20、2004年日本九州地区分离出的产ESBL酶的大肠杆菌MIC (最小抑菌浓度)测定法 NCCLS标准平板法(资料来源：日本化疗学会杂志, 2004;52(10):556) 异帕米星 庆大霉素 阿米卡星 2022/9/11 28对于产ESBL大肠杆菌，异帕米星仍有很强杀菌活性试验菌种 异帕米星对大肠杆菌、克雷伯杆菌、绿脓杆菌的抗菌活性均超过80资料来源：中国抗生素杂志 1992;17(3):179-184异帕米星与六种其它氨基糖甙类体外抗菌活性比较2022/9/11 29异帕米星对大肠杆菌、克雷伯杆菌、绿脓杆菌的抗菌活性均超过80对绿脓杆菌的抗生素后效应长达2.4小时异帕米星对绿脓杆菌的PAE研究

21、 在1MIC的体外药物浓度下，与药物接触1小时后清洗，体外观察绿脓杆菌生长情况培養時間（hr）异帕米星庆大霉素细菌数 （）logcfumL对照组药 物(g/mL)(hr)异帕米星3.132.4阿米卡星3.131.2庆大霉素1.561.7阿米卡星(资料来源：日本化疗学会杂志, 2004;52(10):556)2022/9/11 30对绿脓杆菌的抗生素后效应长达2.4小时异帕米星对绿脓杆菌的P对耐药金葡菌(MRSA)同样显示了强大抑菌作用七种抗生素对MRSA的抑菌率(%)比较资料来源：中国抗生素杂志 1997;22(6):447-450抑菌率(%)2022/9/11 31对耐药金葡菌(MRSA)同

22、样显示了强大抑菌作用七种抗生素对M四种抗生素对MRSA的MIC90(mg/L)比较资料来源：中国抗生素杂志 1997;22(6):447-450- 对MRSA杀菌浓度最低，优于一线氨基糖甙用药MIC90(mg/L)2022/9/11 32四种抗生素对MRSA的MIC90(mg/L)比较资料来源：中文献资料报道，异帕米星的耳毒性发生率最低耳蜗毒性阿米卡星（13.9%）庆大霉素（8.3%）妥布霉素（6.1%）奈替米星（2.4%）异帕米星（0.1%）；前庭功能损害庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星（3.2%3.7%）异帕米星 （0.1%）(资料来源：向继洲 2002 版药理学)2022/9/11 33文献

23、资料报道，异帕米星的耳毒性发生率最低耳蜗毒性(资料来源：临床荟萃分析：异帕米星肾损伤发生率最低(资料来源： Clinical Microbiology and Infection 2000;6(7):355-360 )各种氨基糖甙药物在临床推荐治疗剂量下肾功能受损的发生率(%)G与A比较：P=0.00002； G与T比较：P=0.34； G与N比较：P=0.0009； T与A比较：P=0.002； T与N比较：P=0.007； A与N比较：P=0.55； I 与A比较：P0.05； I 与N比较：P34临床荟萃分析：异帕米星肾损伤发生率最低(资料来源： Cl异帕米星引起肾皮质细胞损伤、修复和凋

24、亡程度最小对照组庆大霉素奈替米星异帕米星阿米卡星资料来源：Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000;44(3):665-675 对照组(n=6)：给予生理盐水庆大霉素组(n=6)：10mg/kg奈替米星组(n=6)：10mg/kg异帕米星组(n=6)：10mg/kg阿米卡星组(n=6)：40mg/kg连续静脉滴注10天几种氨基糖甙类对肾皮质细胞损伤和凋亡的基础实验研究 磷脂含量 (%对照组)凋亡小体(no/sqmm)DNA放射活性(103dpm/mgDNA)2022/9/11 35异帕米星引起肾皮质细胞损伤、修复和凋亡程度最小对照组庆大霉素大规模临床

25、应用(1.5万例)，不良反应发生率4.94%，严重不良反应极少见临床主要不良反应:表现为肝脏损害（2.05）、泌尿系统损害(1.03）、血液系统损害(0.42）严重不良反应为急性肾功能障碍和前庭神经损害不良反应分类发现例数（）200mg1日1次400mg1日1次合计皮肤27 （0.25）3 （0.07）30 （0.20）中枢 神经末梢4 （0.04）3 （0.07）7 （0.05）交感/付交感神经1 （0.01）0 （0.00）1 （0.01）前庭神经9 （0.08）2 （0.04）11 （0.07）消化道14 （0.13）5 （0.11）19 （0.13）肝脏 胆管253 （2.38）55

26、（1.24）308 （2.05）营养 代谢51 （0.48）12 （0.27）63 （0.42）神经系统1 （0.01）0 （0.00）1 （0.01）红细胞28 （0.26）11 （0.25）39 （0.26）白细胞55 （0.52）8 （0.18）63 （0.42）血小板21 （0.20）9 （0.20）30 （0.20）泌尿系统119 （1.12）36 （0.81）155 （1.03）一般全身状况11 （0.10）3 （0.07）14 （0.09）注射部位3 （0.03）0 （0.00）3 （0.02）合计597 （5.63）147 （3.31）744 （4.94）用药患者数：15,05

27、9例异帕米星在日本临床应用观察到的不良反应2022/9/11 36大规模临床应用(1.5万例)，不良反应发生率4.94%，严氨基糖甙类肾毒性发生率存在很大个体差异010203040%急危重症患者随机住院患者健康志愿者Smith et al., 1982Smith et al., 1980Plaut et al., 1979接受庆大霉素治疗后发生肾毒性反应发生率(%)2022/9/11 37氨基糖甙类肾毒性发生率存在很大个体差异010203040%急其中临床给药方案是影响毒性发生的关键因素患者相关因素患者年龄肾脏功能不全(又没有调整药物剂量)肝脏疾病危重疾病状态或休克治疗相关因素峰值浓度高1持续

28、血药浓度增高2给药总剂量抗菌药疗程与其他肾毒性药物联用(万古霉素、头孢噻啶、头孢噻吩)与髓襻利尿剂联用，或者其它降低血容量制剂联用资料来源：Toxicology Letters, 1989;46:107-1231 考虑给药方案，患者一日一次给药较一日三次给药的血药峰值高，但没有毒性反应；2 定义为上次给药后8小时再次给药，导致药物排泄不充分、药物组织蓄积、临床多次给药，以及高毒性发生率2022/9/11 38其中临床给药方案是影响毒性发生的关键因素患者相关因素资料来源氨基糖甙类1日1次给药的肾脏药物蓄积最小 阿米卡星 庆大霉素 奈替米星 妥布霉素 肾皮质药物浓度(mg/kg) 四种氨基糖甙药物

29、给药24小时测定肾皮质药物浓度 QD：1日1次给药； BID：1日2次给药； CI：持续24小时静脉滴注不同给药方式对氨基糖甙类肾脏蓄积的影响资料来源：Andrew W.U. Daily Dosage of Aminoglycoside/swturski/UrbanCraigNomogram.PDF2022/9/11 39氨基糖甙类1日1次给药的肾脏药物蓄积最小 阿米卡星 庆大异帕米星一日一次给药可减少肾毒性发生率资料来源：Clinical Microbiology and Infection 2000;6(7):355-360 异帕米星与阿米卡星每日不同给药方案的肾损伤发生率比较a P=0.

30、03; 相对危险性(RR)=1.71, 95%可行区间：1.07-2.74；b P=0.01; 相对危险性(RR)=0.57, 95%可行区间：0.28-1.14；c P=0.05;相对危险性(RR)=2.70, 95%可行区间：1.24-5.90；来自两项前瞻性随机对照临床研究，ICU病房院内获得性肺炎患者接受头孢他啶/亚胺培南加用异帕米星或阿米卡星治疗；血浆肌酐增高定义为治疗前后血肌酐变化值0.5mg/dL;肾脏功能受损定义为：血肌酐变化值超过正常值上限2022/9/11 40异帕米星一日一次给药可减少肾毒性发生率资料来源：Clinic临床连续治疗7-10天疗效/毒性比最佳资料来源：Ant

31、imicrobial Agents and Chemotherapy 2000;44(3):665-675 治疗组(n=6)小鼠给予庆大霉素(10mg/kg)，对照组(n=6)小鼠给予生理盐水给药时间与血清肌酐增高、出现肾皮质细胞凋亡小体的关系 治疗时间(天) 血清肌酐(mg/dL)凋亡小体(no/sqmm)DNA放射活性(103dpm/mgDNA)2022/9/11 41临床连续治疗7-10天疗效/毒性比最佳资料来源：Antimi依克沙 强效低毒良好的PAE耐酶安全氨基糖苷类抗生素中的 王牌 强效G- 杆菌和葡萄球菌杀菌剂，对ESBL和MRSA耐药菌仍高度敏感； 耳肾毒性最低，已降至安全水平

32、； 持久的APE作用，1日1次给药，临床给药方便，还能最大程度降低毒性发生和耐药菌产生； 与-内酰胺类或碳青霉烯类联同，发挥协同杀菌作用，提高临床疗效2022/9/11 42依克沙 强效低毒良好的PAE耐酶安全氨基糖苷类抗-内酰胺类: 浓度大于MIC的时间氨基糖甙类 Cmax/MIC AUC/MIC万古霉素 浓度大于MIC的时间氟喹诺酮Cmax/MIC AUC/MIC时间依赖性杀菌剂浓度依赖性杀菌剂浓度依赖杀菌剂与时间依赖杀菌剂联合，发挥协同杀菌作用2022/9/11 43-内酰胺类: 氨基糖甙类 万古霉素 氟喹诺酮时间依赖性杀菌急危重症感染的几种抗菌药物联用方案资料来源： Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531539氨曲南+ 氨基糖甙 万古霉素05060708090100哌拉西林/-