肿瘤分子靶向治疗精选课件

1、肿瘤分子靶向治疗精选课件肿瘤分子靶向治疗精选课件肿瘤分子靶向治疗策略 癌基因、抑癌基因 生长因子及其受体 肿瘤血管生成因子 蛋白激酶及信号传导通路 法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓扑异构酶 泛素化途径调控因子 DNA引物酶 组蛋白去乙酰化酶等找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点肿瘤分子靶向治疗策略 癌基因、抑癌基因找到正常细胞与癌肿瘤分子靶向治疗策略设计理想的靶向抗肿瘤药物*与靶分子高特异结合； *高亲合力； *分子量小易在瘤组织内通透； *稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期; *与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。由于大部分分子靶

2、向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。 肿瘤分子靶向治疗策略设计理想的靶向抗肿瘤药物*与靶分子高特美国新药研究的过程发现 / 临床前研究年 6.5研究内容实验室和动物研究目的安全性、生物活性和制剂成功率1/5000向FDA递交IND1.523.520-100志愿者100-500病人1000-5000病人安全性和剂量有效性和副作用有效性和副作用 1/5临床研究期期期向FDA 递交 NDAFDA1.5评价是否批准115美国新药研究的过程发现 / 临床前研究年 6.肿瘤分子靶向治疗面临的挑战 如何提高现有分子

3、靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费用？ 肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长，可能带来新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因 。在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。 肿瘤分子靶向治疗面临的挑战 如何提高现有分子靶向药物的特异性分子靶向治疗药物分类按药物本身性质特点主要分两类，单克隆抗体和小

4、分子化合物。单抗类分子靶向药物常用的有：Rituximab、Herceptin、IMC-Erbitux和Avastin等小分子化合物常用的有：Glivec、Iressa、Tarceva、sorafenib、sutent等分子靶向治疗药物分类按药物本身性质特点主要分两类，单克隆抗体分子靶点药物与实体瘤(已上市)靶点药物AngiogenesisEndostatin （2019 NSCLC CHN）Bevacizumab （2019 CRC）EGFR/HER2Gefitinib （2019 NSCLC）Erlotinib （2019 NSCLC ）Trastuzumab（2019 bc） Cetux

5、imab ( 2019 CRC 06 SCCHN )Bcr-AblGlivec（2019 CML， GIST）RAF/MEK/ERK/VEGF /PDGF Sorafenib (2019 RCC)EGFR/VEGFR/RET Vandetanib （2019 MTC ）VEGF-R1-/PDGFR-/KIT/FLT-3/RET MEKSunitinib(Sutent ) (2019 Rcc GIST)CD20Rituximab(2019 NHL) Zavalin(2019 NHL) Baxxar(2019)分子靶点药物与实体瘤(已上市)靶点药物Angiogenesi烟台开发区的山东先声麦得津生

6、物制药有限公司自主研发的生产内皮抑制素的方法荣获专利金奖第一名。世界首例血管内皮抑制素抗癌新药在恩度诞生。1971年，美国哈佛大学医学院Judah Folkman教授提出著名的“饿死肿瘤疗法”理论 该理论于2019年被美国科学杂志列入年度十大科技突破。 大肠杆菌重组表达的Endostatin极易形成包含体（蛋白质的一种无活性形式，不可溶）且难以复性。 毕氏酵母代替大肠杆菌作为表达体系生产可溶性Endostatin，虽然已由美国FDA批准进入临床研究，但是由于生产成本过高等多种原因，仍停滞在期临床阶段，无法实现产业化。 2019年秋，罗永章等几名毕业于美国名校的博士留学生决心回国创业创造性地改变

7、了Endostatin的氨基酸序列，使该蛋白的药用性能和疗效得到显著提高，并将其命名为“恩度”，2019年9月12日，获得新药证书。 预计2009年7月通过国家GMP认证并投产,恩度将实现产值40亿元烟台开发区的山东先声麦得津生物制药有限公司自主研发的生产内皮Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.肿瘤血管生成理论Judah Folkman 教授1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶

8、段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠 ( dormant )状态, 肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养, 最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗中心外科教授Folkman,J. Tumor angiogenesis:肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子 ( tumor angiogenesis factor, TAF ) 能触发肿瘤血管生成。触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿瘤转移的途径之一。阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、转移。肿瘤血管生成理论肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子 ( tumor angiogO

9、Reilly et al, Endostatin: An Endogenous Inhibitor of Angiogenesis and Tumor Growth. Cell 88，277285, 2019 Boehm et al, Antiangiogenic therapy of experimental cancer dose not induce acquired drug resistance. Nature 390，404407, 2019血管内皮抑制素（Endostatin）的发现OReilly et al, Endostatin: An内皮抑素 ES 最初是从鼠的成血管细胞瘤

10、株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内皮抑素 ES 是由细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20 KD。试验研究发现内皮抑素 ES 具有强烈抑制血管生成的作用。内皮抑素的作用机理 干扰血管生成因子的作用： 与 bFGF 竞争结合，干扰其信号转导途径。 下调 VEGF mRNA 和蛋白表达，直接阻断 VEGF 受体的信号转导，从而抑制 VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成。内皮抑素 Endostatin 的发现Hajitou A, et al. FASEB J. 2019, 16(13): 1802-1804.Urbich C, et al. F

11、ASEB J. 2019, 16(7): 706-708.内皮抑素 ES 最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得 基质金属蛋白酶 MMP-2 在血管生成中发挥重要作用，Endostatin能结合 MMP-2 的催化活性区，阻断其作用。 Endostatin 能结合于 Tropomyosin, 破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。 Endostatin 能抑制 Wnt 信号通路，促进 b-catenin 的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S 期的比例引起细胞周期停滞。 对内皮细胞凋亡的影响： ES 的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导

12、酪氨酸激酶活性,抑制 bcl-2 、bcl-xl 和bad 表达有关, 而没有改变 bax、p53 、cdc25A、p38 MAPK 的基因表达。内皮抑素的作用机理 Hajitou A, et al. FASEB J. 2019, 16(13): 1802-1804.Urbich C, et al. FASEB J. 2019, 16(7): 706-708. 基质金属蛋白酶 MMP-2 在血管生成中发挥重要作用，E Endostatin an angiogenesis inhibitor Endostatin an angiogenesis 恩度TM (Endostar)恩度TM 是在 ES

13、 母体上添加了9个氨基酸的新型Endostatin ，使 ES 稳定性提高，半衰期延长， 生物活性增加。恩度TM采用大肠杆菌做为蛋白表达体系，同时解决了 Endostatin 包含体复性的难题。复性结构不规则、无生物活性特定三维结构、有生物活性恩度TM (Endostar)恩度TM 是在 ES 母体上 Endostatin 是型胶 原C-末端的184个氨基酸 片段, 具有抑制血管生成 的作用。 重组鼠 Endostatin 可 以完全抑制小鼠肿瘤细胞 的生长,并且不产生耐药 性,经过几轮给药后小鼠 的肿瘤被治愈。Endostatin 的结构与抑瘤效果 Endostatin 是型胶 Endost

14、atin 的Endostatin 抑制肿瘤生长且不产生耐药性Regress Tumor with Endostatin (From OReilly)Endostatin does not induce drug resisitance (From Boehm) Endostatin 抑制肿瘤生长且不产生耐药性RegresEndostatin 对荷瘤鼠的抑瘤作用 Endostatin 对荷瘤鼠的抑瘤作用 期 临 床 试 验随机分组NSCLC复治,68例PS 0-2预计生存3月以上恩度 7.5mg/m2+NS 500ml IV gtt 3小时以上, 每天1次连用28天恩度 15mg/m2+NS 5

15、00ml IV gtt 3小时以上, 每天1次连用28天IIa期：单药全国8个中心随机、开放、对照60例可评价疗效68例可评价不良反应 期 临 床 试 验随NSCLC恩度 7.5mg/m2+NArmsPts PRSDPDPR+SD7.5mg/m2 组 311(3%) 20(65%) 10(32%) 21(68%) 15mg/m2 组 291(3%) 18(62%) 10(35%) 19(65%) a 期 临 床 试 验单药表3.两组疗效比较ArmsPts PRSDPDPR+SD7.5mg/m2 组 a 期 临 床 试 验单药无进展生存图1 两组病人无进展生存率比较（ITT，P0.05）15mg

16、/m2组7.5 mg/m2组两组比较，P0.05a 期 临 床 试 验单药无进展生存图1 两组病人无进a 期 临 床 试 验单药无进展生存图2 两组治疗有效或稳定患者无进展生存率比较（ITT，P0.05）15mg/m2组7.5 mg/m2组两组比较，P0.05a 期 临 床 试 验单药无进展生存图2 两组治疗有效不良反应:1/2度ECG改变7.5mg/m2组（n=37） 15mg/m2组(n=31) 例数发生率例数发生率T波改变12.713.2ST段下移12.713.2频发房早0013.2室性早搏12.700窦性心动过速25.413.2a 期 临 床 试 验单药表4. 两组ECG不良反应比较结

17、论：两个剂量组比较，疗效及不良反应发生率基本相似。不良反应:7.5mg/m2组（n=37） 15mg/m2组b 期 临 床 试 验IIb期：联合NPNSCLC初治或复治92例PS 0-2期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度 7.5mg/m2+NS 500ml IV gttd1d2,3,4d8d21NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d8CDDP30mg/m2全国 11 个中心87 例可评价疗效NP+恩度54例 NP33例d1-14b 期 临 床 试 验IIb期：联合NPNSCLCNVBNb 期 临 床 试 验联合NPArmsPts CR

18、PRCR+PRP-valueNP+恩度 5402020(37.0%) 0.215NP 332 6 8(24.2%) 表 5 两组疗效比较b 期 临 床 试 验联合NPArmsPts CRPRCb 期 临 床 试 验联合NPNP+恩度NP图 3 两组 TTP 比较两组患者中位 TTP 比较（ 151天 VS 100 天，P0.0000 ）b 期 临 床 试 验联合NPNP+恩度NP图 3 两研究目的： 主要目的：RR、CBR、TTP 、生存期 次要目的：QOL、临床症状缓解率、药物的安全性 研究设计： 随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验质控措施： 设立独立疗效评价委员会 高频度、高质量的

19、临床监查 III 期临床试验 24家医院参加试验研究目的： III 期临床试验 期临床试验设计NSCLC初治或复治493例PS 0-2期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21随机分组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治= 2：1试验组：对照组= 2：1CDDP30mg/m2d1-14 期临床试验设计NSCLCNVBNVBYH-16 7.5

20、m两组患者中位 TTP比较（ 6.3 月VS 3.6 月,延长 2.7 月，P0.0000） 期 临 床 试 验两组患者肿瘤进展率比较 两组患者中位 TTP比较（ 6.3 月VS 3.6 月,延长 期临床试验两组患者生存Kaplan-Meier曲线 试验组中位生存期延长了5个月（ 14.9 月VS 9.9 月,延长 5.0 月，P 0.0001 ） ，1年生存率提高31.29% ( P 0.0001 )。 期临床试验两组患者生存Kaplan-Meier曲线 试验 期 临 床 试 验两组患者的临床症状缓解率比较临床症状NP恩度NP+安慰剂P值咳嗽(%)71.3661.020.0527 咳痰(%)

21、68.0264.580.5672 咯血(%)95.1688.890.2807 疼痛(%)71.8876.320.4881 恩度联合化疗方案改善肿瘤相关临床症状： 期 临 床 试 验两组患者的临床症状缓解率比较临床症状N总结 恩度与NP联合具有协同作用，能显著延长患者肿瘤缓解及生存时间。恩度不增加化疗的不良反应。在获得临床受益的患者中大多数能伴随肿瘤缓解提高生活质量，例如：缓解肿瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等。患者生存与恩度使用周期相关，临床可推荐患者尽早使用恩度、且在能耐受的情况下尽可能延长使用时间。 总结 恩度与NP联合具有协同作用，能显小分子靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白

22、质的化合物。目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传导，从而抑制癌细胞的生长和扩散。小分子靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质The erB Family4 tyrosine kinase receptors act as signal transductors for cell proliferation and differentiation via the MAPK patherB-

23、1: aka EGFR and HER1erB-2: aka HER2 (no ligands; potent signal)erB-3: aka HER3 (no TK; uses PI3K/AKT)erb-4: aka HER4The erB Family4 tyrosine kinasEGFTGF-Amphiregulin-cellulinHB-EGFEpiregulinHeregulinsHB-EGFHeregulins-cellulinTyrosine KinaseDomainErbB-1HER1EGFRErbB-2HER2 neuErbB-3HER3ErbB-4HER4Extrac

24、ellularIntracellularNo KnownLigandsThe ErbB Family and LigandsEGFHeregulinsHB-EGFTyrosine KiMAPKMEKGene transcriptionCell cycle progressionPI3-KRASRAFSOSGRB2PTENAktSTATRKpYRpYpYKProliferation/MaturationSurvival (Anti-apoptosis)AngiogenesisMetastasisDNAmycMyccyclin D1Cyclin D1JunFosPPChemotherapy/ Ra

25、diotherapy resistanceAdapted with permission from Baselga J. Signal. 2000;1:12-21. 1. Raymond E et al. Drugs. 2000;60(suppl 1):15-23. 2. Woodburn JR. Pharmacol Ther. 2019;82:241-250. 3. Wells A. Int J Biochem Cell Biol. 2019;31:637-643. 4. Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000;100:57-70. 5. Balaban N e

26、t al. Biochim Biophys Acta. 2019;1314:147-156. 6. Akimoto T et al. Clin Cancer Res. 2019;5:2884-2890.Activated EGFR-TKA Pivotal Driver of Malignancy 1-6MAPKMEKGene transcriptionPI3-K肿瘤分子靶向治疗精选课件EGFR Expression in Selected Human TumorsColon25-77%Head and Neck95-100%Pancreatic30-89%NSCLC40-80%Renal ce

27、ll carcinoma50-90%Breast14-91% (45%)Ovarian35-70%Glioma40-63%Bladder31-48%EGFR Expression in Selected HDFS = disease-free survival; OS = overall survival. Tumor TypePrognosisSurvivalRisk of MetastasesReferenceVolm (2019)Veale (1993)Ohsaki (2000)Nicholson (2019)Perez (2019)Nicholson (2019)Mayer (1993

28、)Hemming (1992)Grandis (2019)Maurizi (2019)OS OS OS DFSOSNSCLC Breast Colorectal Head and neckPoor Poor Poor PoorPrognostic Significance of EGFR Expression in Selected CancersDFS = disease-free survival; O1. Overexpression of EGFR protein2. Increased ligand expression/autocrine loop3. Heterodimeriza

29、tion4. Lateral signal propagation, cross talk (G-protein coupled receptors, cytokine receptors, cell stress)5. Mutant EGFR constitutive activation6. Decreased phosphatase7. Altered downstream signal function1. Raymond E et al. Drugs. 2000;60(suppl 1):15-23. 2. Velu TJ. Mol Cell Endocrinol. 1990;70:2

30、05-216. 3. Wells A. Int J Biochem Cell Biol. 2019;31:637-643. 4. Moghal N et al. Curr Opin Cell Biol. 2019;11:190-196. Multiple Activation Mechanisms for EGFR-TK1-41. Overexpression of EGFR ProliferationInvasionAngiogenesisMetastasisInhibitionof apoptosis1. Huang S-M, Harari PM. Invest New Drugs. 20

31、19;17:259-269. 2. Baselga J. J Clin Oncol. 2000;18(suppl):54s-59s.3. Wells A. Int J Biochem Cell Biol. 2019;31:637-643.Turning Off the EGFR-TK Signal Outside1-3Monoclonal antibodiescan block the EGFR-TKsignal from the outsideThe EGFR-TK signal can be turned on by many other triggers inside the cellP

32、roliferationInvasionAngiogeneProliferationInvasionAngiogenesisMetastasisInhibitionof apoptosis1. Leserer M et al. IUBMB Life. 2000;49:405-409. 2. Raymond E et al. Drugs. 2000;60(suppl 1):15-23. 3. Prenzel N et al. Endocr Relat Cancer. 2019;8:11-31.Turning Off the EGFR-TK SignalAt the Source1-3Inhibi

33、tion of the EGFR-TK itselfinside the cellcompletely inhibits EGFR-TK signaling regardless of the triggering eventProliferationInvasionAngiogene肿瘤分子靶向治疗精选课件1. Sirotnak FM et al. Clin Cancer Res. 2000;6:4885-4892. 2. Ciardiello F et al. Clin Cancer Res. 2000;6:2053-2063. 3. Ciardiello F et al. Clin Ca

34、ncer Res. 2019;7:1459-1465. 4. Williams KJ et al. Proc AACR. 2019;42:715. Abstract 3840.5. McClelland RA et al. Endocrinology. 2019;142:2776-2788. 6. Gee JM et al. Proc ASCO. 2019;20:71a. Abstract 282. 7. Fujimura M et al. Proc AACR. 2019;42:804. Abstract 4317. 8. Chan KC et al. Br J Surg. 2019;88:4

35、12-418.Preclinical Anti-Tumor Activity of EGFR-TK Inhibitors1-8Dose dependent activity seen in xenografts (lung, breast, CR, prostate, gastric, ovarian) even if low EGFR expression (cytostatic)Growth inhibition/regression observedwith chemotherapy or radiation (even after drug)Activity observed in h

36、ormone-resistant tumorcell models1. Sirotnak FM et al. Clin Can易瑞沙（Iressa）成 分：吉非替尼 Gefitinib包装/剂型：薄膜衣片 0.25g10 片、0.25g30 片性 状 吉非替尼的化学名为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺， 分子式为：C22H24ClFN4O3， 分子量为：446.90。本药为褐色圆形薄膜衣片；一面印有IRESSA 250。 药理作用: 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。易瑞沙（Iressa）Data on file,

37、AstraZeneca Pharmaceuticals LP.VehicleIRESSA 200 mg/kg,days 10-30IRESSA 200 mg/kg,days 10-72MeanTumor Volume(cm3)0.10.20.30.40.50.60.70.8Day103050700IRESSA Inhibits Growth of A549Xenograft Tumors (NSCLC) Data on file, AstraZeneca PharAdapted with permission from Sirotnak FM et al. Clin Cancer Res. 2

38、000;6:4885-4892.ControlPaclitaxelIRESSAIRESSA + paclitaxel02004006008001000120004812162024283236Time (days)TumorMass (mg)LX-1 Lung020040060080010001200Time (days)PC-3 Prostate04812162024283236TumorMass (mg)Inhibition of Xenograft Tumor GrowthIRESSA With PaclitaxelAdapted with permission from SEnroll

39、ed* Nonsmall-cell lung cancer (NSCLC)Median age (range) yearsPerformance Status 0/1/2 (%)25210059 (28-91)31/67/2Data on file, AstraZeneca Pharmaceuticals, LP. Patient characteristicTotal (N)IRESSA Phase I Trials: Patient Demographics*NSCLC, hormone-refractory prostate, head and neck, colorectal, ova

40、rian,and other cancers.Enrolled* 252Data on file, AstPre-IRESSAOn IRESSA 28dSkin biomarkers in 104 pretherapy and on-therapy skin biopsies in 65 pts Profound effects at doses well below MTDActivated MAPK expression reducedduring IRESSA treatment (reduced proliferation of stratum corneum)Adapted with

41、 permission from Albanell J et al. J Clin Oncol. 2019;20:110-124.0510152025%ActivatedMAPKPositiveP.001PreOn0102030% KI67PositiveP.001PreOn01020304050%p27KIP1PositiveP.001PreOn0102030%Phospho-STAT3PositiveP100mg/dMetabolized in the liver via the cytochrome P450 3A4 isoenzyme, excreted in fecesPharmac

42、okinetic studies250mg dAdapted with permission from Kris M et al. Clin Cancer Res. 2019;5(suppl):3749s. Abstract 99.CT Scans of NSCLC patient: IRESSA 525 mg/day3 Months on IRESSA2 Months on IRESSAPretreatmentIRESSA Phase IObserved Anti-Tumor ResponseAdapted with permission from KIRESSA Phase I Trial

43、sConclusionsAnti-tumor activity across different types of advanced solid tumors, most notably NSCLCDurable PR and disease control observed across a range of doses (150 mg/day to 700 mg/day)Symptom improvement correlated with responses 30% had SD for 3months; 4pts with SD 1yrDLT at 800 mg/day, 250 mg

44、/day and 500 mg/day doses selected for phase II/III trialsIRESSA Phase I TrialsConclusIDEAL = IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer.Phase II trials with IRESSA in NSCLC:IDEAL TrialsIDEAL-1 (Trial 16)phase II, global multicenter trial (210 patients)IDEAL-2 (Trial 39)phase II, US multicenter

45、trial (221 patients)IDEAL = IRESSA Dose EvaluationRandomize250 mg IRESSAonce daily500 mg IRESSAonce dailyContinue IRESSA until diseaseprogression or intolerable toxicityIDEAL-1 (Trial 16): Patients (N=210)1-2 previous platinumchemotherapy regimensIDEAL-2 (Trial 39): Patients (N=216) 2 previous chemo

46、therapy regimens including platinum and docetaxel, symptomsIRESSA Monotherapy TrialsPhase II Design SchemaObjectivetumorresponse Safety profile(IDEAL-1 only)Symptom improvement (IDEAL-2 only)Primary end points:250 mg IRESSA500 mg IRESSACoPatients, NMale/Female, %Age, mean (range), yrPerformance Status 0/1/2, %21070/3059.6 (28-85)18/69/13TotalPatient CharacteristicBaselga J et al. Presented at: AARC-NCI-EORTC; October 29-N