抗血小板药的临床选择-幻灯课件

1、 抗血小板药的临床选择中国医学科学院血液学研究所李家增血小板的生理功能1. 黏附聚集2. 血小板因子 3（PF3）参与凝血过程3. 释放活性物质4. 血块回缩生 理 性 止 血 过 程限制血流血管收缩凝血酶纤维蛋白XIIVII血小板释放（ ADP，TXA2，PAF，IP3 ）血小板聚集成栓胶原、微纤维血小板黏附血管期细胞期（初步止血）血浆期（加固止血）血管受损血管内皮细胞脱落酸中毒缺氧内毒素等 内皮细胞脱落内皮下胶原和基底膜血小板黏附聚集内皮下胶原和基底膜酸中毒、缺氧、内毒素等血小板动脉硬化斑块形成 动脉斑块内皮下胶原和基底膜血小板受体未激活的血小板接触和聚集增长的血栓激活的血小板继发黏附滚动

2、接触黏附颗粒释放扩展内皮细胞在内皮下vWF沉积胶原初期血小板黏附 血小板聚集血小板与血栓形成静脉抗血小板药阿昔单抗替罗非斑埃替巴肽奥扎格雷钠伊洛前列素抗血小板药的作用机制 环氧化酶抑制剂：阿司匹林 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达） ADP 受体抑制剂：氯吡格雷（波立维） 5 羟色胺受体抑制剂：沙格雷酯（安步乐克） 血小板 GPb / a 拮抗剂：阿昔单抗（abciximab）阿司匹林的抗血小板作用胶 原 5 羟色胺 ADP凝血酶 TXA 2刺激传递系统肾上腺素 cAMPCa+释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原聚集aspirin阿司匹林抗性可能的原因原

3、 因分 析 方 法非顺应性（noncompliance）血清TXB2与非类固醇抗炎药相互作用血清 TX2（2 和 24h 标本）非血小板的 TXA2尿 TXMKawasaki,T. Stroke, 31, 591, 2000阿司匹林抗性 健康受试者 （n = 8）aspirin 324mg（服药后 2 小时）血小板聚集Template IIR Bleeding TimeLight transmission （%）1008060402000.115胶原（g/ml）Non-Responders （n=3）Responders（n=5）无反应者Bleeding time （sec.）10008006

4、0040020001200有反应者BeforeAfterBeforeAfter阿司匹林有效的疾病及有效剂量疾 病每日最低有效剂量（mg）有高危的人75高 血 压75稳定性心绞痛75不稳定性心绞痛75急性心梗160暂时性缺血和缺血性卒中50严重的颈动脉狭窄75急性缺血性卒中160噻氯匹啶和氯吡格雷的抗血小板作用胶原 5 羟色胺 ADP凝血酶 TXA2刺激传递系统肾上腺素 cAMPCa+释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原聚集X 肠道吸收，肝脏代谢，2.2%2.4% 尿中排泄 服药后 0.91.1 小时达到峰值，2 小时起效 半衰期为 7.27.5 小时 连

5、服 37 天后，达到稳定浓度（0.080.11 mg / L） 停药后作用可延续到 710 天，洗脱期长 氯吡格雷的药代动力学氯吡格雷的临床应用 适应证 缺血性脑卒中，MI，周围血管病，PTCA，房颤，充血性心衰 CAPRIE 报告（19 000 例） ASA 降低心脑血管血栓病发生率 19 / 1 000 人 氯吡格雷降低心脑血管血栓病发生率 24 / 1 000 人 CLASSICS 报告 冠脉支架置入后，首要终点（出血，中性粒细胞数，血小 板数，非心脏病副作用而需停药者）仅为 4.6%（噻氯匹啶 为9.1%）。而重大不良心脏事件（死亡、MI、靶血管血运重 建）氯吡格雷与噻氯匹啶相似氯吡格

6、雷抗性氯吡格雷副作用1. 常见出血，包括胃肠道出血、紫癜、鼻出血2. 中性粒细胞减少和血小板减少，有引起再生 障碍性贫血、TTP 的报道3. 胃肠道常见腹痛、消化不良、腹泻、便秘等4. 斑丘疹、荨麻疹等5. 头痛、头晕等西洛他唑的抗血小板作用 胶原 5 羟色胺 ADP 凝血酶 TXA2刺激传递系统 肾上腺素 cAMPCa+抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原聚集 cAMPcAMP 血小板惰性化XX肠道吸收，肝脏代谢，给药 72 h 后 42.7% 尿中排泄作用快速（3.5 h 最强），3 h 达到最高血药浓度。有效

7、 浓度 24 h 以上。72 h 后尿中排泄（连续给予西洛他唑 4 d ，每日 2 次，未见血药浓度蓄积上升）洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下降）不延长出血时间，不增加出血量西洛他唑的药代动力学Kawamura K, et al. Arzneim-Forsch, 1985, 35 （II,7a）: 1149 西洛他唑的血管扩张作用 020406080100120140160131030100Mean + S.E.% Increase剂量 （mg）FA: Femoral Artery （股动脉）VA: Vertebral Artery （椎动脉）ICA: Internal Car

8、otid Artery （颈内动脉）CCA: Common Carotid Artery （颈总动脉）SMA: Superior Mesenteric Artery （肠系膜上动脉）RA: Renal Artery （肾动脉）n = 5 临床应用 慢性动脉闭塞性疾病引起的缺血症状外周动脉闭塞性疾病心脏支架术后预防再狭窄预防脑卒中再复发不良反应 头痛，头晕，心悸，可见过敏反应，如皮疹等 西洛他唑的临床应用和不良反应西洛他唑用法和常规用量口服 50 100 mg 2 次 / 日西洛他唑预防卒中的研究结果（脑梗塞再发作）No. of patients at risk:cilostazolplaceb

9、o52652642146636440332736428429724826421923217420415117712915510311678963864291.000.950.900.850.80100200300400500600700800900100011001200Event-free Rate0Days to eventcilostazolplacebo相对危险降低 : 41.7% （95% CI, 9.2- 62.5）p-Value : 0.015Gotoh F, et al. J Stroke & Cerebrovas Dis, 2000, 9(4)美国临床试验 CREST（19

10、个中心，706 例）P = 0.0021支架内再狭窄率西洛他唑对照组0%DS22.01%34.08%西洛他唑预防支架术后再狭窄的作用病变节段再狭窄率 40%DS0%DSn = 259n = 267P = 0.007820.85%31.06%n = 259n = 264RRR 35.4 %，95% CI 32.040.3RRR 32.9 %，95% CI 29.636.6西洛他唑对照组 40%DS4.36.610.25.417.48.312.719.902468101214161820base lineASACLOPCILOASA+ CLOPASA+ CILOCLOP+ CILOASA+ CLO

11、P+ CILO* +* +* +出血时间PAD患者单一或联合用药对出血时间的影响* P 0.05 vs. Baseline+ P 0.05 vs. ASAJ Vascular Surg, Oct. 2003n = 22*（分）沙格雷酯的抗血小板作用胶 原 5 羟色胺 ADP凝血酶 TXA2刺激传递系统肾上腺素 cAMPCa+释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原聚集X沙格雷酯 药代动力学 胃肠吸收，1.5 h 达到峰值，持续 46 h，12 h 后 有回复倾向，尿中排泄临床应用 用于慢性动脉闭塞症不良反应 皮疹，恶心，胃灼感，胃肠道出血沙格雷酯的药代动力学

12、和临床应用安步乐克的用法和常规用量口服 100mg， 3 次 / 日阿昔单抗的抗血小板作用胶 原 5 羟色胺 ADP凝血酶 TXA2刺激传递系统肾上腺素 cAMPCa+释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原聚集X 药代动力学 药后 10 min 抑制血小板聚集，4 h 完全抑制 24 h 回升，48 h 恢复到基础水平的 35%临床应用 适用于 PCI、24 h 内作 PCI 的顽固性不稳定性 心绞痛和非 Q 波心肌梗死不良反应 出血，血小板减少，产生人抗嵌合体抗体 （可在半年内消失）阿昔单抗的药代动力学和临床应用联 合 用 药氯吡格雷 阿司匹林西洛他唑

13、阿司匹林多种药物的抗血小板作用Signal Transduction Therapyplatelet lkeda Y, et al. Arzneim Forsch / Drug Res,1987, 37: 563西洛他唑与阿司匹林、噻氯匹啶抗血小板作用的比较CATCTCATCATA100500-30ADP胶 原肾上腺素花生四烯酸*C cilostazol 200 mg / dA aspirin 500 mg / d T ticlopidine 300 mg / d * P 0.05受试者：9 名脑血栓患者 服药期间：1 周交 叉 双 盲（2 mmol / L）（2 mg / ml）（1 mg

14、/ ml）（200 mg / ml）血小板聚集抑制率（%）ADPCollagenEpmephrineArchidonic AcidASABefore42.3(24.7)68.8(12.4)37.3(23.6)58.3(8.0)After22.6(12.9)*30.8(18.5)*6.6(6.0)*30.3(19.9)*ClopidogrelBefore47.6(8.0)69.8(5.7)38.5(5.2)62.8(8.8)After9.6(9.4)*59.2(7.2)7.0(6.5)*39.6(17.5)*CilostazolBefore49.6(14.5)74.2(10.8)40.3(11.

15、0)63.6(9.8)After22.7(17.0)*46.8(14.9)*9.3(5.4)*36.3(15.4)* * * * * * * * * * * * * :P0.01, *:P0.05A randomized crossover coparative study of aspirin,cilostazol and clopidogrel in normal control:Analysis with quantitative bleeding time and platelet aggregation testASA:300mg/d Clopidogrel:75mg/d Cilos

16、tazol:200mg/d n = 12Joosng-Seok Kim,MD; The Catholic University of KoreaJournal of Clinical Neuroscience（2004）11（6），600-602口服血小板 GPb / a 拮抗剂xemilcfibanorbofibansibrafibanlotrafibanroxifiban静脉注射血小板 GPb / a 拮抗剂abciximabeptifibatide（integrilin）aggratat（tirofiban）三种抗血小板 GPb / a 药的比较 项 目abciximabeprifiba

17、bidetirofiban结 构抗体片断环状6肽酪氨酸衍生物剂 量0.25mg/kg/ bolus+0.125g/kg/min输注180g/kg bolus+2 g/kg/min输注0.4g/kg/min输注30分+0.1g/kg/min输注排 出多因素肾肾肾功不良时的剂量慎用肌酐4mg/dl需减量肌酐30ml/min时减量伴发血小板减少必须计数血小板无或很少无或很少（但应监测血小板）有关ACSCAPTUREGUSTO=IV ACSPURSUITPRISMPRISM-PLUSFDA仅在高危患者18h内准备做PCI批准用于ACS批准用于ACS其他抗血小板药产 品抗血小板机制血管效应腺嘌呤环化酶激活剂（如 PGI2 类似物）cAMP扩张血管鸟嘌呤环化酶激活剂（如 NO 供体）cAMP扩张血管磷酯酶 II 抑制剂（如 双嘧达莫）cAMP扩张血管5 HT 拮抗剂（如 ketanserin）血清素引起的聚集扩张血管PAF 拮抗剂PAF 引起的聚集不定TXA2 合成酶抑制剂TXA2下降不定抗血小板药的适应证 预防动脉血栓形成：心肌梗死，脑卒中 PCI，PTCA 不稳定心绞痛 周围动脉闭塞症等 出血性疾病 有出血灶，如胃溃疡