尼膜同针剂幻灯-从国际研究解读抗CVS药物的规范化使用20130106

1、L.CN.GM.01.2013.0506*医院 神经外科 * 教授目 录循证医学对于当今临床实践的重要意义从国际循证解读抗脑血管痉挛药物的规范化使用从国内循证反思抗脑血管痉挛药物的使用现状总结Evidence-Based MedicineEBM何为循证医学？“Evidence-based medicine (EBM) is the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values” 简言之，循证医学就是遵循证据的临床实践过程Contin Educ Anaesth Crit Care

2、Pain (2006) 6 (4): 148-151. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain (2006) 6 (4): 148-151.循证医学循证医学(Evidence Based Medicine，EBM)是遵循科学证据的临床医学。它提倡将临床医师个人的临床实践和经验与客观的科学研究证据结合起来，将最正确的诊断、最安全有效的治疗和最精确的预后估计服务于每位具体患者。 循证医学不同于传统医学。传统医学是以经验医学为主，即根据非实验性的临床经验、临床资料和对疾病基础知识的理解来诊治病人。循证医学并非要取代临床技能、临床经验、临床资料和医学专业知识，它只是强调任

3、何医疗决策应建立在最佳科学研究证据基础上。童嘉毅等.循证医学, 2009, 9(1):51-55.值得纪念的循证医学先驱循证医学的创立者之一 David Sackett提出经典定义 科克伦之父Archibald Leman Cochrane (1909 - 1988)循证医学发展史1948年英国人进行了人类第一项随机对照试验（RCT）链霉素治疗结核病的研究，为循证医学的诞生提供了研究的方法。1972年英国著名流行病学家Archie cochrane指出：由于资源有限，临床工作者应充分利用可获得、经过证明可靠的临床研究结果，尤其利用RCT证据来指导临床实践。1979年在 Archie cochr

4、ane倡导下，医学界开始进行Meta Analysis或Overview，其综述结果对临床实践和研究产生了划时代的意义。1992年加拿大人David Sackett正式提出“循证医学”这一概念。并发表第一部EMB专著How to prictice and teach Evidence-Based Medicine 。1993年在英国成立了国际cochrane协作网，主要任务是收集、整理研究依据，建立资料库 Cochrane图书馆，把研究得出的可靠依据应用于临床实践和医疗卫生决策。为什么我们需要循证医学？相同的研究，不同的结果，相互矛盾的结论令人无所适从医学知识飞速更新，不断挑战传统与权威需要多

5、中心联合起来，经过大规模的随机对照研究，经科学的设计和质量控制，严格评价，科学分析，最终得出一个结论循证医学应运而生循证医学文献等级/collections/ebm/pyramid.cfm/ebp/ebptools.html低高CanadianUSBrazilianSouth AfricanAustralasianUKNordicDutchGermanItalianIberoamericanSouth Asian NetworkThai NetworkChinese科克伦循证医学中心全球分布图循证医学时代对脑血管痉挛药物的规范化使用有着怎样的要求？目 录循证医学对于当今临床实践的重要意义从国际

6、循证解读抗脑血管痉挛药物的规范化使用从国内循证反思抗脑血管痉挛药物的使用现状总结脑血管痉挛的现有治疗指南推荐的药物治疗尼莫地平：具有充分循证支持和指南推荐Stroke. 2012 Jun;43(6):1711-37. 所有aSAH患者都应口服尼莫地平（类，A级证据）其他钙离子拮抗剂，无论是口服还是静脉使用，效果尚不确定。指南推荐的其它治疗建议维持正常血容量和有效循环血量以防止DCI （类，B级证据） ；不推荐在血管痉挛前进行预防性高血容量或球囊成形术的治疗（类，B级证据） ；脑血管成形术和或选择性动脉内血管扩张治疗适用于脑血管痉挛，尤其是对降压治疗无反应的患者（ a类，B级证据）。美国心脏协会

7、(AHA)和美国卒中协会(ASA)所有aSAH患者都应口服尼莫地平（类，A级证据）其他钙离子拮抗剂无论是口服还是静脉使用，效果尚不确定 Stroke. 2012 Jun;43(6):1711-37加拿大神经外科学会所有动脉瘤性SAH患者均应使用钙拮抗剂尼莫地平进行治疗 Can J Neurol Sci. 1997; 24(2): 161-170. Youmans Neurological Surgery第5版推荐应用口服或静脉尼莫地平治疗aSAH后的脑血管痉挛意大利卒中防治指南处理蛛网膜下腔出血患者脑血管痉挛的一个重要原则是使用尼莫地平，疗程为21天H. Richard Winn. Youma

8、ns Neurological Surgery. 5th edition, 2004. Italian Guidelines for stroke Prevention and Management. 2005, March.英国卒中国家指南（第2版） 钙拮抗剂能减少SAH后的脑缺血，但已被证实能提供长久益处的仅有尼莫地平(a)。 一旦被确诊，必须立即给予口服尼莫地平60mg,每4小时一次，除非有特殊的禁忌症（A级证据） National Clinical Guidelines for Stroke : Second Edition. 尼莫地平是国际指南唯一推荐的抗CVS药物抗脑血管痉挛新理念

9、：防重于治早期、足程、足量脑血管痉挛防治神经外科专家共识尼莫地平防治CVS规范化使用三原则：脑血管痉挛防治神经外科专家共识.中华医学杂志,2008,88(31):2161-2165.从国际循证看尼莫地平的规范化使用规范化使用三原则早期足程足量SAH后早期即存在广泛的微血管痉挛正交极化光谱成像（orthogonal polarization spectral imaging ）可以定性和定量分析大脑皮层微循环可研究术中大脑的微循环状态微动脉多节段串珠状改变SAH： 蛛网膜下腔出血TCD：经颅多普勒超声Neurosurg 2003. 52(6):1307-1317 在SAH早期（夹闭术之前），就有

10、55.4%的血管已经发生了节段性微血管痉挛，血管直径减小多达75.1% ( 30.1 15.0%) ，由此引起临床症状，并最终影响临床转归而脑血管造影和TCD此时尚无法检测出来2003年Neurosurgery早期应用药物（尼莫地平）最重要的证据早期预防性使用尼莫地平的荟萃分析Meta-AnalysesJ Neurosurg,1996,84:405414J Neurosurg,1996,84:405414J Neurosurg,1996,84:4054147项试验1202例SAH患者预防性应用尼莫地平序号预后终点1良好预后与其他预后相比2良好预后及一般预后与其他预后相比3总死亡率4血管痉挛及D

11、ID导致的神经功能障碍及死亡率5血管痉挛及DID导致的死亡率6CT扫描评估的脑梗塞率7再出血导致的神经功能障碍及死亡率8再出血导致的死亡率支持尼莫地平早期使用的有力循证荟萃分析试验数据参与患者数尼莫地平用药方法确诊后开始用药时间治疗持续时间Allen等1983年116口服96小时内21天Philippon等1986年70口服72小时内21天Messeter等1987年20脑池滴注，静脉72小时内9天Mee等1988年75脑池滴注，口服72小时内21天Petruk等1988年154口服96小时内21天Pickard等1989年554口服96小时内21天Ohman等1991年213静脉，口服72小

12、时内21天J Neurosurg,1996,84:4054147个试验中均在确诊蛛血后72h-96h内使用与对照组相比，均获得满意疗效。早在15年之前的荟萃分析中，就肯定了尼莫地平（静脉和口服）早期预防性使用的重要性指南对用药时间的推荐如何？英国卒中指南：一旦确诊SAH,立即使用3.4.5 蛛网膜下腔出血的处理 推荐d 一旦被确诊 必须立即开始口服尼莫地平60mg,每4小时一次，除非有特殊的禁忌症（A级证据）。 不能给予抗纤溶剂和类固醇。 给予一般的支持措施，以保证足够的水合氧，还必须给予足够的镇痛药，如可待因。英国卒中国家指南（第2版）早期应用药物（尼莫地平）最重要的指南证据尼莫地平规范化使

13、用国际循证证据规范化使用三原则早期足程足量新英格兰杂志：蛛网膜下腔出血的治疗指南N Engl J Med 2006;354:387-396尼莫地平口服60mg q4h疗程21天尤曼斯神经外科学：最新第5版处理血管痉挛患者的一个重要原则是使用尼莫地平，疗程为21天Youmans Neurological surgery. 5th edition, 2004.默克诊疗手册：全世界最广泛使用的医学参考书遵循说明书：尼莫地平针剂片剂序贯治疗21天（参考血压水平）荟萃分析试验数据参与患者数尼莫地平用药方法确诊后开始用药时间治疗持续时间Allen等1983年116口服96小时内21天Philippon等1

14、986年70口服72小时内21天Messeter等1987年20脑池滴注，静脉72小时内9天Mee等1988年75脑池滴注，口服72小时内21天Petruk等1988年154口服96小时内21天Pickard等1989年554口服96小时内21天Ohman等1991年213静脉，口服72小时内21天J Neurosurg,1996,84:4054147个试验中有6个的疗程均为标准的21d与对照组相比，均获得满意疗效。荟萃分析中纳入的研究，在尼莫地平的使用上不仅早期，而且做到了全程对钙拮抗剂治疗aSAH的系统性综述科克伦(Cochrane)循证中心全球最具权威性的循证医学中心提供最客观的循证医学

15、数据其荟萃分析结果是制定各种诊疗指南的基础临床疗效研究证据的基本来源和最好来源2007年Cochrane循证医学中心荟萃分析主 题 荟萃分析包括的临床试验Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277 16项随机、对照临床研究（截至2006年）共入选样本3361例（治疗组1665例，对照组1696例）CT或脑脊液检查证实有SAH证实有动脉瘤破裂性别不限年龄不限钙拮抗剂包括：尼莫地平、尼卡地平、法舒地尔(AT877)口服尼莫地平在科克伦荟萃分析中的结果Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3

16、):CD000277 2007科克伦循证中心的荟萃分析结论口服尼莫地平显著改善aSAH患者的预后，其他钙拮抗剂的疗效无显著统计学意义口服尼莫地平显著减少继发性脑缺血的发生尼莫地平有降低死亡率的趋势尼莫地平不会增加再出血的风险Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277 尼莫地平是防治脑血管痉挛的标准治疗药物科克伦纳入的尼莫地平研究9项随机、安慰剂对照的尼莫地平试验Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277 除了两项临床试验外，所有研究尼莫地平的给药治疗周期均为21天。有

17、一项临床试验的治疗周期至少是9天，在另一项临床研究中，其治疗时间是30天。 尼莫地平规范化使用国际循证证据规范化使用三原则足程足量早期为什么要求根据体重划分剂量尼莫地平对钙通道的阻滞作用呈剂量依赖性，不同体重的人其血容量及血管平滑肌钙通道数量均不同，足量使用才能充分发挥抗痉挛疗效在一定剂量范围内，尼莫地平改善脑缺血损伤呈剂量依赖性足量应用尼莫地平才能充分发挥抗痉挛疗效不同的剂量，不同的疗效0.2-0.4mg/hn=60.5-0.8mg/hn=121-2mg/hn=12尼莫地平半衰期很短，为1.1-1.7小时，进入体内后快速消除，静脉使用时需要持续滴注以维持有效的血药浓度持续静脉滴注血药浓度为什

18、么尼莫地平注射液要持续24小时静脉滴注？循证荟萃支持：尼莫地平应足量使用2009年针剂与片剂疗效比较的随机临床试验2007年针剂与片剂药代动力学比较研究2007年科克伦荟萃分析尼莫地平注射液1-2mg/h 持续静脉滴注科克伦纳入的尼莫地平研究9项随机、安慰剂对照的尼莫地平试验Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277 在5个临床试验中采用尼莫地平口服给药，每4小时一次，每日总剂量达360mg（一共有593例治疗组患者，其中包括246例已经接受过7至10天尼莫地平连续静脉滴注之后再进行口服给药的患者）。 符合片剂足量使用要求2007

19、年Neurosurgery：足量、规范研究中的用药剂量：每日最大剂量24-48mg，持续静脉滴注（参考血压情况）2007年 Eur J Clin Pharmacol 在急性SAH患者中经胃肠道与静脉途径给予尼莫地平的早期药代动力学 预试验Eur J Clin Pharmacol (2007) 63:355361一项关于尼莫地平胃肠道与静脉途径给药治疗急性SAH患者疗效比较的研究研究方法随机、对照研究17例aSAH患者在出血24h内接受 - 尼莫地平片剂/混悬液 60mg q4h - 尼莫地平注射液 2mg/h 持续静滴初次给药后4h内监测血中尼莫地平浓度，在24h和72h行GC-MS分析Eur

20、 J Clin Pharmacol (2007) 63:355361Hunt & Hess分级与尼莫地平的吸收SAH分级较好者： 5例经胃肠道给药患者中，有2例(40%)尼莫地平吸收的速度和程度很差SAH分级较差者：所有3例(100%)Hunt & Hess IV级的患者，尼莫地平经胃肠道吸收的速度和程度很差40%100%Hunt & Hess I-III级Hunt & Hess IV级尼莫地平经胃肠道给药吸收不佳的患者比例Eur J Clin Pharmacol (2007) 63:355361研究结论对某些急性SAH患者，尼莫地平经胃肠道给药的吸收率和吸收程度较差尤其是意识水平下降的患者，

21、尼莫地平经胃肠道给药的吸收率和吸收程度更差Eur J Clin Pharmacol (2007) 63:355361对于急性SAH患者，尼莫地平注射液静滴可提供更稳定的血药浓度。瑞典南部地区唯一的神经外科学组织，在全球神经外科研究领域具有极高学术地位，对于脑部、脊髓等疾病有较深入的研究。瑞典隆德大学附属隆德大学医院神经学和神经放射学科一项比较尼莫地平针剂与片剂疗效的国际研究J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63 尼莫地平口服或静脉滴注治疗蛛网膜下腔出血患者的随机对照研究Nimodipine in aneurysmal subarachnoid hemorrhage

22、:a randomized study of intravenous or peroral administration美国神经外科杂志2009年1月发表J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63 研究方法106例aSAH患者49例尼莫地平口服组连续治疗至少10天，观察DINDs发生率；TCD监测大脑中动脉血流速度3个月后随访评估预后，进行GOS结果评分，MR检查大脑新发梗塞形成情况随机分成尼莫地平口服组和静滴组DINDs：迟发性缺血性神经功能损害；GOS = Glasgow Outcome Scale， Glasgow结果评分57例尼莫地平静滴组用法用量：60mg,

23、q4h口服用法用量：2mg/h持续静滴J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63 口服和静脉滴注给予尼莫地平防治脑血管痉挛疗效比较两组疗效无显著性差异脑血管痉挛的信号DIND：迟发性神经功能损害J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63 研究启示证实尼莫地平针剂与片剂治疗脑血管痉挛同样有效。该研究中尼莫地平的使用方式给临床提供了重要的参考价值。针剂2mg/小时持续静滴片剂60mg q4hJ Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63 片剂，60mg,q4h；口服针剂与片剂，该如何优化组合？针剂，2mg/h,微泵持续静滴片

24、针劣势：6次/天给药影响患者睡眠； 增加护理难度使用方便，无需每日多次给药；迅速起效，更快达到有效血药浓度口服静脉尼莫地平标准用药途径：静脉口服对难治性脑血管痉挛患者的备选途径：脑池滴注脑池滴注国际循证/指南均支持尼莫地平规范化使用足程足量早期aSAH一旦确诊，立即使用；尼莫地平针剂14d片剂7d：总疗程21d尼莫地平针剂24-48mg/d，持续静脉滴注；片剂60mg q4hNational Clinical Guidelines for Stroke : Second Edition中华医学杂志.2008;88（31）:2161-2165目 录循证医学对于当今临床实践的重要意义从国际循证解读

25、抗脑血管痉挛药物的规范化使用从国内循证反思抗脑血管痉挛药物的使用现状总结国内近十年尼莫地平使用现状：动物试验、学位论文及关联性小的疾病研究除外检索网址：/采用“尼莫地平+脑血管痉挛”关键词对20002010年发表的研究进行检索仅6%的研究遵循“早期、足程、足量” 原则如果尼莫地平规范化使用，是否能取得更好的疗效？反思对于SAH这种死亡率极高的疾病不规范化使用抗CVS药物可能带来严重后果众多国际循证支持了足量的证据而国内用药极其不规范国内完全遵守“早期 足程 足量”原则来规范化使用尼莫地平的研究仅占6%其中，关于“足量使用”的问题最为严重2006年Neurosurgery德国aSAH的治疗现状调查目的：评估德国破裂动脉瘤的临床治疗现状方法：采用标准调研问卷，通过邮寄发放给130个神经外科结果： 100个神经外科给予反馈（应答率为77%）Neurosurgery 58:137-145, 2006手术方式：前循环动脉瘤：手术为主 93%后循环动脉瘤：介入为主 94%治疗脑水肿：脑室外引流 97%德国100个神经外科尼莫地平使用率高达96%Neurosurgery 58:137-145, 20064%术后使用尼莫地平比例目 录循证医学对于当今临床实践的重要意义从国际循证解读抗脑血管痉挛药物的规范化使用从