内科学教学课件：肝性脑病

1、肝性脑病目的要求：掌握HE的临床表现、诊断、及治疗原则熟悉HE的病因和发病原理主要内容：重点叙述HE诱因、发病机理、临床表现及治疗原则介绍HE辅助检查、实验室检查及脑电图变化的临床意义及鉴别要点指出预防措施教学大纲肝性脑病：由严重病或门体分流引起的以代谢紊乱为基础排除了其他已知脑病中枢神经系统功能失调综合征Hepatic encephalopathy is a reversible neuro-psychiatric state that complicates severe liver disease(HE)临床表现轻者：智力障碍，重者：意识障碍、行为失常和昏迷定义A型：急性肝功能衰竭（Ac

2、ute liver failure）相关HEB型:门体分流性（portal-systemic Bypass without hepatocellular disease）HEC型:慢性肝病、肝硬化基础上的HE。常伴门脉高压（Cirrhosis and portal hypertension）和（或）门体分流轻微型HE（minimal HE）+ 临床症状HE(symptomatic HE)临床分型Clinically inapparent impairment in mental function sufficient to cause disruption in the routine of

3、everyday living frequent in patients with cirrhosisthe state of which can only be detected by psychometric tests and evoked potential examination.轻微肝性脑病 (Minimal HE，0-1 stage)C型HE的亚型MHE无临床及常规生化检测的异常，仅用神经心理学或神经生理生理学检测方法才能检测到智力、神经、精神等方面的轻微异常SHE主要表现为认知、精神和运动的障碍。分为发作性和持续性两类发作性HE有诱因的HE进食大量高蛋白、上消化道出血、感染、放

4、腹水、大量排钾利尿剂自发性HE无明显诱因即可发生复发性HE2次/每年持续性HE轻型HEWest-Haven 1级重型HEWest-Haven 2-3级治疗依赖性HE治疗缓解，停药复发肝性脑病是肝硬化的常见并发症020406080100120140160020406080100发生率 (%)Gines et al. Hepatology (1987) 7, 1:122-128（月）肝性脑病疾病谱昏迷典型症状40%轻微肝性脑病30-70%患者自觉不适患者无自觉不适心理智能测验异常入院 (HE grades II-IV）氨中毒学说神经递质的变化其他：锰发病机制pH6NH4+(OH-) 氨中毒学说-酮

5、戊二酸+NH3 ATP 谷氨酸 谷氨酸+NH3 ATP谷氨酸合成酶 谷氨酰胺 尿素 NH3 + CO2氨中毒学说一、氨的形成和代谢 氨的形成 胃肠道：产氨4g/天肠上皮细胞：谷氨酰胺谷氨酰胺酶谷氨酸+NH3骨骼肌和心肌：运动时产氨氨的吸收：NH3弥散入肠粘膜游离的NH3有毒性，且易通过血脑屏障大部分：尿素 尿素酶 NH3小部分：蛋白质 细菌 NH3氨中毒学说二、肝性脑病时血氨增加的原因清除减少生成过多： 肝功能衰竭时清除能力降低 门体分流氨绕过肝脏进入体循环氨中毒学说三、氨对中枢神经的毒性作用干扰脑的能量代谢 ATP 减少，脑细胞能量供应不足增加脑对神经抑制性物质：酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的摄

6、取 生成大量谷胺酰胺，谷胺酰胺可导致星形细胞肿胀、脑水肿谷氨酸是大脑重要的兴奋性神经介质，缺少则使大脑抑制增加 氨直接干扰神经点活动氨是如何影响脑能量代谢的？1、抑制丙酮酸脱氢酶活性，减少乙酰胆碱的生成2、氨与-酮戊二酸形成谷氨酸，谷氨酸在谷氨酰胺合成酶的作用下形成谷氨酰胺，消耗ATP及酮戊二酸 肠道 促发因素 细菌/蛋白质 上消化道出血 感染 肝脏清除 低钾血症和/或碱中毒 门体分流 血容量过低和/或低氧血症 高蛋白饮食 血脑屏障 便秘 药物(镇静类药物 ) 大脑毒性作用 血糖过低 氮质血症 氨中毒学说NH3 NH4尿素和H+OH- 酪氨酸 肠道细菌 （脱羧酶 ） L旋多巴 酪氨酸 苯丙氨酸

7、 多巴胺 (肝脏) 去甲肾上腺素 鱆胺 -苯乙醇胺 真 假 交感神经递质 中枢神经功能紊乱假性神经递质学说结肠: 蛋白质(脑羟化酶) 支链氨基酸：芳香族氨基酸 3-3.5：1 (正常) 1： 1 (肝硬化) - 应用支链氨基酸氨基酸代谢失衡支链氨基酸降低的原因1、肝功能衰竭胰岛素灭活胰岛素水平支链氨基酸进入骨骼肌支链氨基酸2、TNF促进肌肉分解代谢支链氨基酸GABA/BZ 受体复合体学说GABA (谷氨酸肠道细菌谷氨酸脱羧酶产生)内源性 BZ- 应用苯二氮卓类受体拮抗剂氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用蛋白质在肠道分解甲基硫醇氨短链脂肪酸蛋氨酸在肠道分解长链脂肪酸在肠道分解色氨酸清蛋白合成减少

8、 游离色氨酸增多色氨酸进入脑组织5HT5羟吲哚酸正常：色氨酸与清蛋白结合不进入血脑屏障肝脏病变时抑制大脑锰肝是锰排泄的重要器官锰直接损害大脑影响5-羟色胺、去甲肾上腺素、GABA功能影响多巴胺与多巴胺受体结合，使多巴胺氧化减少，致锥体外系症状HE的常见诱发因素1、摄入过量的含氮食物： 氨及芳香族氨基酸： 铵盐、尿素、蛋氨酸使含氮物质吸收 2、消化道大出血： 肠道产氨 支链氨基酸 血容量 脑缺血，氨敏感性3、感染 代谢产氨 内毒素血症 肝损害血脑屏障通透性 4、电解质紊乱： 低钠 脑水肿 低钾代碱血氨5、氮质血症： 肾前性、肝肾综合征等血氨6、便秘： 肠源性氨、毒物吸收7、低血糖： 脑内脱氨作用

9、8、镇静剂 与脑内GABABZ受体结合HE的常见诱发因素临床表现性格行为轻微改变 精神错乱行为异常昏睡昏迷临床表现由轻到重：轻微型肝性脑病：无症状体征智力测试或（和）电生理检测异常不宜驾驶及高空作业1. 意识障碍： 睡眠障碍(睡眠模式的改变、好睡或昏昏欲睡 ) 精神错乱、谵妄 昏迷 临床特征2. 异常行为 3. 智力减退(认知障碍)4. 异常神经反射 扑翼样震颤(asterixis)临床特征一期（前驱期）:睡眠异常 轻度性格改变和行为失常( 如：欣快/抑郁、 奇怪行为 )认知的改变 ( 注意力和计算力下降)扑翼样震颤 (+/-) EEG (+/-)临床分期二期（昏迷前期）: 嗜睡, 行为失常定

10、向力障碍和记忆力减退扑翼样震颤(+)，异常神经反射(共济失调)EEG (+)临床分期三期(昏睡期）: 昏睡但可被唤醒显著的精神错乱 (谵妄)扑翼样震颤(+), 异常神经反射 EEG (+)临床分期四期(昏迷期）: 昏迷 (不能被唤醒) 异常神经反射或神经反射消失临床分期分期认知功能障碍及性格、行为异常神经系体征脑电图0期（轻微型肝性脑病）只在心理测试或智力测试有轻微异常无正常波节律1期（前驱期）轻度性格改变或行为异常。欣快激动、沮丧少语、衣冠不整、随地便溺、吐字不清、注意力分散、昼睡夜醒可测及扑翼样震颤不规则本底活动（波和节律）2期（昏迷前期）睡眠障碍和精神错乱为主、反应迟钝、定向力障碍、计算

11、力及理解力均减退、言语不清、书写障碍、行为反常、睡眠时间倒错明显、甚至出现幻觉、恐惧、狂躁。可有不随意运动或运动失调。腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛阳性、巴氏征阳性、扑翼征明显阳性持续波，偶有波3期（昏睡期）以昏睡和精神错乱为主、但能唤醒、睡时尚能应答，但常有神志不清幻觉仍可引出扑翼征阳性、踝阵挛阳性、腱反射亢进、四肢肌张力增高、锥体征阳性普通的波，一过性含棘波和慢波的多相综合波4期（昏迷期）神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时对疼痛刺激有反应，深昏迷时对各种刺激均无反应浅昏迷时腱反射、肌张力仍可亢进、踝阵挛阳性、由于不合作扑翼征无法检查、深昏迷时各种反射消失持续波，大量含棘波和慢波的多相综合波肝

12、性脑病临床分期肝性脑病诊断治疗专家共识1.血氨2.血浆氨基酸失衡3.神经心理和智能测验4.神经生理测试5.影像学检查检查血氨静脉血氨400-700ug /L（全血）,动脉为静脉的0.5-2倍 A型正常 B、C型 支链氨基酸/芳香族氨基酸正常3HE 1血浆氨基酸失衡神经心理和智能测验数字连接实验A(number connection test A ， NCT-A)数字连接实验B(number connection test B， NCT-B)轨迹描绘实验（line-tracing test，LTT)构建能力测试（brief visuospatial memory test-revised，BVM

13、T-R）画钟实验（clock drawing test，CDT）数字符号实验（digit symbol test，DST）系列打点实验（serial dotting test）简易智能测试表神经生理测试1 脑电图： 早！节律变慢！两侧前额+顶部逐渐后移 但无特异性：棘波和慢波2 诱发电位检测 内源性事件相关诱发电位P300敏感性最好3 临界闪烁频率影像学检查颅CT及MRI : 脑水肿 除外脑血管意外、颅内肿瘤颅MRI:额叶皮质脑萎缩、苍白球、核壳内囊T1权信号增强PET images of brain using 13NH3 in a patient with mild PSE诊断和鉴别诊断目

14、前尚无HE诊断金标准，主要依赖排他性诊断！1、有严重肝病和或广泛门体侧支循环基础及肝性脑病的诱因诊断诊断2、出现神经精神紊乱、昏睡或昏迷，可引出扑翼样震颤3、肝功能生化指标明显异常及或血氨增高4、脑电图异常 5、心理智能测试、诱发电位及临界闪烁频率异常。6、头部CT或MRI排除脑血管意外及颅内肿瘤诊断其他原因所致昏迷：1、精神病2、代谢性脑病：酮症酸中毒、低血糖、肾性脑病、肺性脑病3、神经系统疾病：颅内出血、感染、瑞氏综合症、中毒性脑病4、镇静剂过量鉴别诊断治 疗一、去除病因二、营养支持治疗三、减少肠内氨源性毒物的生成与吸收四、促进体内氨的代谢五、调节神经递质六、基础疾病的治疗七、患者教育治疗

15、治疗一、及早识别及去除病因：纠正水电解质和酸碱平衡紊乱止血和清除肠道积血预防和控制感染慎用镇静剂及肝损害药物消除便秘其它 防治便秘，避免大量蛋白饮食，警惕低血糖治疗二、营养支持治疗1、急性HE开始数日禁食蛋白，清醒后从每日20g/d开始增加至每日1.0g/Kg.d（b）其次是牛奶蛋白。口服必需氨基酸2、慢性肝病患者无禁食必要3、以植物蛋白为好4、保证热能供应和各种维生素，酌情输注血浆和白蛋白治疗植物蛋白的优点：1、产氨少；2、增减非吸收纤维含量，增加粪便细菌对氮的结合3、被肠菌酵解产酸治疗三、减少肠内氨源性毒物的生成与吸收：1、清洁肠道2、乳果糖或乳棃醇、3、口服抗生素：利福昔明、甲硝唑、新霉

16、素 利福昔明1200mg/天， 分三次4、益生菌：双歧杆菌、乳酸杆菌修饰肠道菌群，促进产乳酸杆菌的生长，抑制产尿素酶的细菌的生长导泻降低结肠腔内 pH, 促进NH3 转化为不能吸收的 NH4治疗四、促进体内氨代谢a）L-鸟氨酸-L-天冬氨酸 促进尿素合成；门冬氨酸转化为谷氨酸、谷氨酰胺降低血氨；门冬氨酸参与肝细胞内核酸合成、间接促进肝细胞内三羧酸循环，以利于干细胞的修复。鸟氨酸增加甲酰磷酸合成酶和鸟氨酸氨基甲酰转移酶活性，也通过鸟氨酸循环合成尿素而降低血氨。 推荐剂量：昏迷时40g/24小时内，清醒后20g/天 浓度30g/500ml；速度5g/小时治疗四、促进体内氨代谢：（b）鸟氨酸-酮戊二

17、酸（c）谷氨酸钠、钾无足够的证据肯定疗效治疗五、调节神经递质1、GABA/BZ复合受体拮抗剂氟马西尼可拮抗内源性苯二氮卓所致的神经抑制。具有促醒作用。 氟马西尼 0.5-1mg 静脉注射 治疗五、调节神经递质2、减少或拮抗假性神经递质 支链氨基酸 抑制大脑中假性神经递质的形成；提高营养状态；改善肝功能、降低肝衰竭发生；刺激肝细胞再生；改善脑灌流 推荐用法：250-500ml /日 静脉输注 注意：低血糖；不良反应：过敏，恶心、呕吐等治疗六、基础疾病的治疗：（1）改善肝功能 抗病毒治疗 重症监护（2）阻断肝外门-体分流（3）人工肝：非生物型：血液透析、血液过滤、血浆置换、血液灌流、血浆吸附 2期

18、以上HE慎用血浆置换（4）肝移植治疗七、患者教育预 后轻微型肝性脑病好急性肝衰竭 差失代偿肝硬化 ，能去除诱因者好肝功能好、分流术后及诱因明确者好肝硬化终末期 差有腹水、黄疸、出血倾向者 差爆发性肝功能衰竭所致肝性脑病最差预 防1、健康教育，避免诱因2、合理饮食，避免高蛋白饮食，避免大量利尿剂3、指导家属观察患者，用“简易HE严重程度评估方法”，早发现，早治疗考题1当肝性脑病患者出现抽搐时，不应使用下列哪种药物：A安定; B东莨菪碱; C水合氯醛D扑尔敏; E异丙嗪；2肝性脑病患者可采取下列何种溶液灌肠A肥皂水B醋酸C地塞米松D谷氨酸钾E精氨酸答案：B48岁，男性，肝硬化患者，有腹水。不规则服

19、用利尿剂治疗，二天来出现嗜睡。体检：轻度黄疽，测血钠120mmol/L，血钾2.6mmol/L，氯化物92mmol/L，BUN 10mmol/L，血pH 7.53患者肝昏迷的诱因是A黄疸B低血钠C电解质紊乱D酸中毒E氮质血症答案：C试题点评：不规则应用利尿剂可引起低钾低氯性碱中毒，引起血氨增高诱发肝性脑病。4此时最好的治疗是静脉滴注A谷氨酸钠B谷氨酸钠精氨酸C谷氨酸钠谷氨酸钾D谷氨酸钠左旋多巴E门冬氨酸-鸟氨酸+纠正电解质答案：E试题点评：低钾低氯可引起碱中毒，是肝性脑病的诱因，应纠正，并同时改善碱中毒及降低血氨。5下列哪项体征对该例诊断有特征性意义A肌张力增强B腱反射亢进C扑翼震颤阳性D腹壁

20、反射消失E嗜睡答案：C试题点评：扑翼样震颤是肝性脑病前驱期的特征性表现。男，42岁，呕吐、腹泻2天，意识模糊、烦躁不安半天急诊入院。查体：BP 110/70mmHg，神志恍惚，巩膜中度黄染，颈部可见数枚蜘蛛痣。心肺未见异常，腹软，肝肋下未触及，脾肋下3cm。双上肢散在出血点，Hb 90g/L，WBC 322109/L，血糖7.0mmol/L，尿糖（），尿酮（-)尿镜检（-）。6最可能的诊断是A肝性脑病B糖尿病酮症酸中毒C高渗性非酮症糖尿病昏迷D尿毒症E脑血管病答案：A试题点评：患者有黄疸、蜘蛛痣、脾大、出血倾向，考虑肝硬化失代偿期，在呕吐、腹泻的诱因下出现意识障碍，应考虑肝性脑病。7对确诊最有价值的辅助检查是A血气分析B腹部CTC肾功能D肝功能E血氨答案：E试题点评：肝硬化肝性脑病患者多伴有血氨升高。8如果患者躁动不安，不宜选用A东莨菪碱B地西泮C水合氯醛D扑尔敏E异丙嗪答案：C试题点评：肝硬化患者肝功能减退，应用水合氯醛通过肝脏代谢，可加重肝脏负担，可诱发或加重肝性脑病。9对此患者的治疗，下列各项中不正确的是A禁食蛋白质B口服乳果糖C静滴精氨酸D肥皂水灌肠E补充支链氨基酸答案：D试题点评：肝性脑病时应用酸性液灌肠以减少氨从肠道的吸收，碱性液可增加氨的吸收10乳果糖治疗肝性脑病的作用机制是A促进肝细胞再生B抑制肠道细菌增殖C吸附肠内毒素D减少肠