HIV感染者的弓形虫感染

1、HIV感染者的弓形虫感染简介-弓形虫病是没有接受恰当治疗的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者最常见的中枢神经系统感染。1，2该感染呈全球分布，是由细胞内的原虫寄生虫（刚地弓形虫）感染所致。免疫功能正常者最初感染弓形虫后通常无症状，其潜伏感染能在宿主体内维持终生。在免疫抑制患者，尤其在AIDS患者中，通常在CD4计数降低至100/UL以下时，该寄生虫能再激活并引起疾病。1,3,4本次主题针对HIV感染者弓形虫感染的临床表现、诊断和治疗。对于免疫正常宿主的弓形虫感染见别处。（参见（See.）。流行病学-CD4计数100/UL的弓形虫血清学阳性的AIDS患者若不接受有效的治疗发生弓形虫病再激活的可

2、能性大约是30%5-8。最常见的再激活部位是中枢神经系统（CNS）。传播人类通常因通过食入弓形虫感染的包囊或卵囊而获得感染，通常来源于土壤或被猫污染的粪便，或进食了未经煮熟的感染动物的肉。当人体摄入刚地弓形虫的卵囊或包囊后，病原体侵入小肠上皮细胞并播散至全身。然后被包裹在任何类型的有核细胞内并寄殖于宿主组织中呈休眠状态。有关弓形虫传播的更详细的讨论见别处。（参见.）。感染的流行弓形虫病的流行在不同的国家间各不相同，美国流行率大约是11%,中欧、拉丁美洲和非洲国家，其流行率超过80%9。通常来说，在HIV感染者中刚地弓形虫抗体的血清学阳性率与总人群中的血清学阳性率相吻合，而与猫无关10,11。然

3、而，流行可能与年龄相关。举例来说，在美国对HIV感染的妇女进行研究发现，50岁以上者与年轻人相比其血清学阳性可能性更大（OR,95%CI）10。在有效的抗病毒治疗（ART）出现以前，AIDS患者中弓形虫脑炎（TE）的发生率与人群的血清学阳性率呈正比12。然而，ART的广泛使用降低了TE的发生。举例来说，在美国的HIV感染者中，每年弓形虫相关的住院人数在1995年达到高峰，超过10000人，2001年下降至3643人，2008年下降至2985人13。（参见.）。脑外弓形虫病较中枢性疾病少见。法国1699例HIV感染者的研究发现，116例为确诊、可疑或疑似弓形虫病14。颅内弓形虫病占到了89%，肺

4、部、眼部和播散性感染分别占6%、%和%。形成脑外弓形虫病最突出的危险因素是进行性免疫抑制（如，CD4计数大约为50/UL）14,15。此外，与中枢神经系统疾病共同发生也很常见。199例脑外弓形虫病患者中，同时存在CNS感染占到了患者的41%。临床表现在CD4计数100/hL的HIV感染者中，通常存在着以中枢神经系统疾病症状和体征为表现的弓形虫病再激活。（参见下述）。弓形虫病无特异常规实验室表现。然而，出现肺部疾病者，LDH可上升16,17。脑脊液（CSF）结果提示单核细胞轻度增多，蛋白升高。弓形虫脑炎弓形虫脑炎患者具有典型的头痛和/或其他神经系统症状。发热常见，但不能依此诊断。一项115例回顾

5、性研究显示，头痛、意识模糊和发热分别占到55%、52%和47%1。局灶的神经缺陷或癫痫也很常见。精神状态改变可从迟钝到木僵和昏迷，可导致全脑炎的发生和/或颅内压力的增高。脑外弓形虫病肺和眼是最常见的脑外表现部位，也可发生其他播散性疾病。肺炎弓形虫肺炎表现为发热、呼吸困难和干咳18。典型的肺部影像学表现为网状结节浸润。临床影像学与耶氏肺孢子虫（既往称卡氏肺囊虫病）肺炎（PCP）难以区分。参见.）。脉络膜视网膜炎一一弓形虫脉络膜视网膜炎的患者（后葡萄膜炎）通常出现眼痛和视力减退。弓形虫脉络膜炎是非血管分布的多灶性黄色白色棉絮状病变（与血管周围渗出的CMV视网膜炎不同）。由刚地弓形虫病引起的脉络膜炎

6、很少出现类似急性视网膜坏死10。其他临床表现-弓形虫病很少有其他部位的临床表现，包括胃肠道、肝脏、肌肉骨骼系统、心脏、骨髓、膀胱、脊髓和睾丸15,20,21。有报道播散性疾病引起的感染性休克，并导致疾病或原发感染的再激活22。在某些病例中，器官系统的累及只有通过尸体解剖才能发现23。诊断诊断路径一一在大多数患者中，治疗通常开始于弓形虫脑炎（TE）假定诊断后，而非确诊后。（参见）。TE的确诊需要有共同的临床综合征（如头痛、神经系统症状，发热），通过脑影像学检查发现一个或多个团块状损伤，活检标本检测出病原体9。然而，对于大多数出现中枢神经系统（CNS）疾病的患者来说，由于脑活检的病死率和死亡率较高

7、而无法进行脑部活检，TE的诊断多为假定诊断。参见.）。如果患者的CD4计数100/UL,而没有进行有效的预防弓形虫病的治疗，可以给出假定诊断。（参见），具有以下情况者：共同的临床综合征（见）刚地弓形虫抗体IgG阳性（见）脑影像学（选择核磁共振）显示典型的放射学表现（如多发环形增强损伤）（参见）。若符合这些标准，则诊断为TE的可能性是90%4,24。对于接受腰椎穿刺的患者，应当进行脑脊液（CSF）分析以评估刚地弓形虫可能存在的证据，也可与CNS损伤引起的感染性和其他感染性疾病相鉴别。若使用多聚酶链反应（PCR）来诊断弓形虫病，那么TE诊断可能性更大。参见。详细的关于HIV感染者CNS系统损伤的评

8、估讨论见别处。参见如果上述所有的标准全不符合，需警惕可能有其他诊断，CSF评估提示可能有其他诊断，或患者对治疗无反应时，更需慎重诊断。参见。在这些病例中，应当进行其他诊断检测和/或脑活检。例如，如果检测到单一的病灶，即使弓形虫血清抗体是阳性的，也应当考虑中枢神经系统淋巴瘤的可能25。确诊取决于其临床表现。（参见）。脑外弓形虫病诊断的确立也取决于临床表现。对于那些肺部疾病来说，通常表现为体液或组织中的速裂殖子（如，肺泡盥洗液中）（参见）。对于那些眼部临床表现的疾病来说，诊断的确立取决于与弓形虫病相一致的临床表现。（参见上述“）。血清学一大多数的TE患者抗弓形虫血清学IgG抗体阳性26。血清弓形虫

9、抗体缺失时，诊断为弓形虫疾病的可能不大，但仍有TE的可能性9。抗弓形虫IgM抗体通常缺失，但IgG抗体定量滴度检测无助于诊断。影像学一核磁共振（MRI）检查，是评估患者是否为TE的较好的物理影像学选择。大多数罹患TE的AIDS患者有环形增强的脑部病变，常出现相关的脑水肿。有一项报道，45例TE患者接受计算机断层扫描（CT）或核磁共振（MRI）检查，31例（69%）出现多发病变，14例有单一病变27。大多侵犯基底神经节。20MRI对于TE相关的病变的鉴别较CT更敏感28,29。通过一项50例AIDS患者具有神经系统症状的MRI和CT评估TE的前瞻性研究可说明问题28。有20例（40%）的患者CT

10、未显示脑部病变，而MRI诊断明确。然而，不管是CT还是MRI都足以与其他中枢神经系统病变（如中枢淋巴瘤、隐球菌病）进行鉴别。有关HIV感染者CNS病变鉴别诊断的讨论见别处。（参见）和.）。较少的检测核扫描一单光子发射计算机化断层铊显像（SPECT）以及正电子成像术（PET）对于鉴别中枢神经系统淋巴瘤与TE或其他感染是有帮助的。SPECT对淋巴瘤具有较高的铊摄取，PET显示具有高糖摄取和高蛋氨酸代谢30-32。这一物理影像学检查对于单一病灶且无法行脑部活检的患者特别有用。病原体的视觉化可通过开放或立体定向脑活检直接观察到脑组织的病原体而获得TE的特定诊断。典型的病原体通常通过苏木精及衣红染色显示

11、；而免疫过氧化酶染色可提高诊断敏感性35。也可在体液标本如细胞离心脑脊液标本和肺泡盥洗液中发现速裂殖子。脑活检敏感性高达93%36。多聚酶链反应一通过PCR方法进行脑脊液中的刚地弓形虫检测由较高的特异性（96-100%），但敏感性变异度较大（50%-98%），取决于引物的使用37-39。治疗也影响了诊断的敏感性。因此，阳性PCR结果能确立TE的诊断，但阴性结果不能排除。鉴别诊断中枢神经系统疾病一一弓形虫脑炎（TE）的鉴别诊断包括中枢神经系统（CNS）淋巴瘤，分支杆菌感染、隐球菌病、细菌性脓肿和罕见的进行性多灶性白质脑炎。脑脊液多聚酶链反应（PCR）对于这些病原体（如Epstein-BarrEB

12、V病毒，JC病毒、结核分支杆菌，新型隐球菌）的检测有助于鉴别感染的原因36。有关HIV感染者中枢神经系统病变评估的讨论见别处（）.（See.）。脑外疾病对于脑外弓形虫病患者，鉴别诊断取决于器官系统的累及。例如：对于HIV感染者肺部症状的鉴别诊断范围广泛，包括细菌、病毒、分支杆菌和真菌病原体。有关HIV感染者肺部症状鉴别诊断及诊断路径分别进行讨论。（Seeand.）弓形虫病的眼部临床表现与HIV其他感染如视网膜炎导致的巨细胞病毒和由水痘-带状疱疹病毒引起的急性肾坏死容易混淆。（参见和.）治疗一一HIV感染者弓形虫病的治疗包括针对刚地弓形虫的抗病原微生物治疗及针对免疫重建的抗病毒治疗（ART）。更

13、多的有关ART使用的详细讨论结果见别处（参见和）。针对刚地弓形虫的抗病原微生物治疗包括初期治疗急性症状，继续维持治疗降低复发风险。脑外弓形虫病与弓形虫脑炎（TE）的治疗药物相同，但治疗反应可能不如弓形虫脑炎15。对于特定的患者（如那些接受免疫重建ART治疗的患者），可以暂时中止维持治疗。初始治疗首选治疗方案一我们首选的药物包含磺胺嘧啶和乙胺嘧啶。该药物与其他候选药物（如乙胺嘧啶加克林霉素）相比更有效；然而，也有较高的皮肤超敏反应的发生率40。接受磺胺嘧啶治疗无需另外加用复方新诺明（TMP-SMX）以预防性治疗耶氏肺孢子虫感染（称，PCP）。（参见.）。最初口服给药，应遵守以下服药原则：9,27

14、,40-42。磺胺嘧啶（体重W60kg，1000mg每天四次；体重60kg，1500mg每天四次）。若患者依从性不好，2000mg磺胺嘧啶每天2次；某一研究记录了与1000mg每天四次比较，具有相同的药代动力学参数。【43】乙胺嘧啶（200mg负荷剂量，接着体重W60kg患者，每天50mg或体重60kg患者，75mg每天）。甲酰四氢叶酸（每天10mg增加至每天25mg）。该药物用来预防乙胺嘧啶诱导的血液学毒性。备选药物一对于无法服用磺胺嘧啶的药物，给予克林霉素（600mg静脉注射或口服每天四次）加口服乙胺嘧啶（200mg负荷剂量，随后体重W60kg患者，每天50mg或体重60kg患者，75mg

15、每天）加口服甲酰四氢叶酸（每天10mg至25mg）。对于无磺胺类药物过敏者，复方新诺明（5mg/kg?甲氧苄氨嘧啶和25mg/kg磺胺甲恶唑静脉或口服每天2次）也是一个有效药物选择44,45。该药物在资源有限收入较低的地区非常有用46。虽不是常规使用，某些专家也给予重症患者高剂量（10mg/kg乙胺嘧啶和50mg/kg磺胺甲恶唑静脉每天2次）47。其他药物选择是患者不能耐受常规药物时的使用48-51。包括：阿托伐醌（1500mg口服每天2次）加乙胺嘧啶（200mg符合剂量，随后体重W60kg患者，每天50mg,或体重60kg患者，75mg口服）加甲酰四氢叶酸（10-25mg口服每天一次）。阿托

16、伐醌（1500mg口服每天2次）加磺胺嘧啶（体重W60kg患者，1000mg口服每天4次，或体重60kg患者，1500mg口服，每天4次）。阿托伐醌（1500mg口服每天2次）。阿奇霉素（900至1200mg每天一次口服）加乙胺嘧啶（200mg符合剂量，随后体重W60kg患者，每天50mg,或体重60kg患者，75mg口服）加甲酰四氢叶酸（10-25mg口服每天一次）。辅助治疗某些治疗有助于处理TE的并发症。包括：皮质类固醇一皮质类固醇激素辅助治疗用于放射学显示中线偏移的患者，颅内压力升高的重症患者，或在第一个48小时治疗后临床症状恶化的患者。通常选择地塞米松（每六小时4mg）,数天后逐渐减量

17、。当使用皮质类固醇激素时，由于类固醇激素能导致症状的快速改善，很难评估治疗反应。由于皮质类固醇激素能降低环形增强的强度和周边水肿的数量。应密切监测其他机会感染进展的可能。抗癫痫药物一一当抽搐发作时，应给与患者抗癫痫药物，不应对所有假定诊断为TE的患者给予常规预防性治疗9。密切注意任何潜在的药物间相互作用。初始治疗的监测一一TE患者的监测包括评估药物的不良反应和临床进展，以及一系列的脑部影像学检查。随后的弓形虫血清IgG抗体滴度是没有价值的。（参见above）。不良反应一一乙胺嘧啶的常见不良反应包括皮疹、恶心以及骨髓抑制。高剂量的甲酰四氢叶酸，每天50-100mg,用来处理血液学异常9。磺胺嘧啶

18、可导致皮疹、发热、白血病、肝炎、恶心、呕吐、腹泻和晶体尿。克林霉素也可导致发热、皮疹和恶心；其也可用于艰难梭菌毒素产生的相关腹泻。治疗反应一一对于TE患者，我们在治疗的前两周评估临床的进展情况。临床改善通常先于放射学改善。因此，每天仔细的神经系统检查对于评估初始治疗反应比放射学检查更重要。如果患者在第一周内没有出现临床改善或显示更恶化，在2-3周治疗后或更早的时间，应当完成神经影像学检查。在开始TE的经验治疗后的10-14天内没有出现临床和/或影像学改善，应考虑其他诊断的可能。这样的患者应当考虑脑活检（参见.）。大约75%-80%的患者通过TE治疗显示临床和放射学改善27,50。一项49例患者

19、使用乙胺嘧啶加克林霉素治疗的研究，35例（71%）在治疗14天时出现较基线水平三50%的改善27。然而，文献中的治疗应答受假定诊断，交叉治疗，因毒性反应终止治疗等的限制，而并非完全缺乏治疗应答。初始治疗持续的时间对于有治疗反应的患者，初始治疗持续的时间通常是上述推荐剂量使用6周（见）。随后，对于慢性维持治疗给予安全的较低剂量（也称为次级预防）。（见）。怀孕期间特殊用药女女怀女孕女期间孕妇感染弓形虫病应与产科专家共同参与处理。有关孕妇原发弓形虫病感染的诊断和处理见别处。（参见.）HIV感染孕妇的处理由产科专家和感染科专家共同参与。对于这些出现再激活疾病（如TE或脑外弓形虫病）的妇女的治疗方法与未

20、怀孕成人同9。虽然动物中乙胺嘧啶与生殖缺陷相关，但人类的资料中未提示有生殖缺陷的风险9,52。此外，应当进行胎儿超声检查以评估先天性感染的风险（如，脑积水，脑钙化和生长受限）9。有刚地弓形虫从显着免疫抑制的HIV感染妇女和系统再激活疾病传播至胎儿的报道53。在无症状HIV感染妇女间的刚地弓形虫先天传播未见有免疫抑制的报道54-56。维持治疗在初始药物治疗六周后，多数患者转换为维持治疗。这包括TE患者和脑外疾病患者。维持治疗的目标（也称为次级预防）是预防感染复发。对于TE患者，在转换为维持治疗前我们进行神经影像学检查并建立新的基线水平。如果对于复发或免疫重建综合征（IRIS）这些信息相当有用。（

21、参见.）。维持治疗的剂量我们给予初始治疗磺胺嘧啶和乙胺嘧啶的一半剂量进行维持治疗。因此，磺胺嘧啶剂量是2000至3000mg的1/2至1/4的剂量，乙胺嘧啶是每天25至30mg。同时，甲酰四氢叶酸（叶酸10mg至25mg每天口服）9。其他可选择的口服药物包括：克林霉素（每8小时600mg）加乙胺嘧啶（每天25-30mg）加甲酰四氢叶酸（每天10-25mg）9,40阿托伐醌（750mg每天2-4次）与或不与乙胺嘧啶联用（每天25mg加甲酰四氢叶酸每天10mg）9,49，57。.阿托伐醌（750mg每天2-4次）与磺胺嘧啶（500-1000mg每天2-4次）。阿托伐醌单药750mg每天4次用于治疗

22、不能耐受乙胺嘧啶的患者，但一年的复发率较高（26%）57。对于多数患者，我们使用复方磺胺甲恶唑（TMP-SMX；TMP5mg/kg/日及SMX25山8小g/日形隹持治疗有助于减轻药物负荷。由于TMP-SMX对TE治疗有效并可做初级预防，因此可放心使用。此外，有一个小型临床试验显示无论治疗还是维持，TMP-SMX与乙胺嘧啶-磺胺嘧啶是等效的44。鉴于此，我们更倾向于对近期开始抗病毒治疗的患者处方TMP-SMX，因为在数月后可停止使用次级预防（如，当患者达到足够的免疫重建时）58。中断维持治疗一在无症状患者完成了初始治疗后，CD4计数200/口L至少六个月时可终止TE的慢性维持治疗（如次级预防）9

23、。多种研究显示在这些患者中对刚地弓形虫的免疫应答得到恢复59,60。由于曾报道有复发。终止维持治疗的患者应密切医学观察复发的症状59,61-64。如果CD4细胞计数降至200/L，应重新启动维持治疗。当终止了次级预防治疗，我们无法使用神经影像学检查指导我们的判断。在诱导治疗后我们重复神经影像学检查。然而，某些专家通过脑部的磁共振显像以决定停止维持治疗是否安全，并可决定余下疾病的治疗。弓形虫病和免疫重建综合征（IRIS）-词语“免疫重建炎症综合征（IRIS）描述了一组HIV感染者既往存在的感染性疾病在接受了有效的抗病毒治疗（ART）后出现了炎症疾病及矛盾的恶化65-70。（参见.）IRIS能并发

24、中枢神经系统（CNS）感染，如分支杆菌和隐球菌感染。然而，很少报道有IRIS相关的CNS弓形虫病病例71,72。随着CD4计数迅速提高，IRIS相关的弓形虫病可导致症状的矛盾恶化，脑部病变周围水肿加重72。处理包括继续弓形虫脑炎（TE）和HIV的治疗，并增加类固醇激素的剂量以控制症状。如果IRIS的诊断不明，需行活检以排除其他疾病如淋巴瘤72。既往未诊断TE的患者，IRIS可作为“揭开既往感染的面纱”，但直到免疫恢复后方可诊断。一项65例TE患者系列，只有在启动ART后CNS才诊断73。这些患者，在启动抗病毒治疗后症状中位发生时间是41天，中位CD4计数是222/口L。何时启动抗病毒治疗一多数

25、弓形虫病患者在诊断时未接受抗病毒治疗（ART）。对于弓形虫脑炎和脉络膜炎患者，ART应在开始弓形虫病治疗后的2-3周开始9。对于那些具有弓形虫血症表现（如肺炎）者，ART应当在开始抗微生物治疗两周后开始。ART启动的时机必须权衡早期免疫重建潜在的益处，在启动抗弓形虫治疗后立刻给予ART有发生免疫重建综合征的风险。没有特别的资料支持弓形虫病启动ART治疗的时机。above.）预防一一对于HIV感染者，通过避免暴露于病原体可降低形成弓形虫病的风险或通过使用预防性抗体可降低再发的风险。所有HIV感染者应进行通过抗弓形虫抗体IgG检测，最好在首次诊断HIV时检测74。对于既往无弓形虫病感染证据的患者，

26、通过特定的预防措施预防初始感染。详细讨论见（.）对于既往有弓形虫病证据的患者（如那些血清学阳性的患者），抗微生物治疗能降低形成疾病复发的风险。这被称为初级预防，讨论如下。初级预防一一初级预防是指HIV感染者和CD4计数100/口L的刚地弓形虫IgG阳性者。多数关于弓形虫初级预防效果的资料来源于回顾性临床试验分析以评估预防肺孢子虫感染的抗微生物治疗效果75-78。使用初级预防的AIDS患者形成弓形虫脑炎（TE）的风险，TMP-SMX是,氨苯砜-乙胺嘧啶是0-11%79。阿托伐醌初级预防弓形虫病尚未有研究报道，其作为备选药物使用的推荐是基于TE治疗的效果。（参见）。我们给予甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP-SMX）作为复发的初级预防。我们每天给予复合（DS）片剂（800mg/160mg）。然而，对于不能耐受这一剂量的患者，TMP-SMX每周三次给予一次DS片剂，或每天一次单一片剂（400mg/80mg）。若患者不能使用TMP-SMX,我们使用下列口服药物：氨苯砜（50mg每天一次）加乙胺嘧啶（50mg每周）加甲酰四氢叶酸（25mg每周）。氨苯砜（200mg每周）加乙胺嘧啶（75mg每周）加甲酰四氢叶酸（25mg每周）。阿托伐醌（1500mg每天）联合或不联合乙胺嘧啶（25mg每天）；若给予乙胺嘧啶，也应当使用甲酰四氢叶酸（10mg每天）。氨苯砜单一治疗，乙胺嘧啶，