抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药总结

1、第十五章抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药中枢神经系统1第1页中枢神经系统退行性疾病 是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生疾病总称。包含：PD （Parkinsons disease）AD （Alzheimerss disease）HD（Huntington disease）ALS （amyotrophic lateral sclerosis ）长沙医学院药理教研室肌萎缩性脊髓侧索硬化症 2第2页第一节 抗帕金森病药帕金森病(Parkinsons disease, PD)，又称震颤麻痹。 是锥体外系功效紊乱引发慢性中枢神经系统褪行性疾病。 18由英国人James Parkinson首次

2、描述。定义： 是指能够增强中枢多巴胺能神经功效或降低中枢胆碱能神经功效、缓解帕金森病临床症状药品。3第3页【PD临床症状及分类】 临床症状： 静止性震颤、肌肉强直、运动困难和因为平衡功效失调造成步态不稳和跌倒(共济失调），严重患者伴有记忆力障碍和痴呆。分类： 原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性、 化学药品中毒性（Mn中毒、CO中毒、抗精神病药中毒）4第4页黑质（DA） 纹状体（ACh ）多巴胺能神经胆碱能神经 【PD发病机制 一】5第5页正常人中脑有一条狭长黑色素从容部位，那便是正常数量黑质神经元聚集部位。而在帕金森病人中脑对应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元降低缘故。6第6页Oxidative

3、stressDAO2-+H2O2MAO黑质Fe2+羟自由基 OH-氧化N膜类脂破坏N元膜功效破坏细胞DNAN元变性ComplexGSH消失两多两少 【PD发病机制 二】7第7页【抗帕金森病药作用机制】8第8页【帕金森病治疗药品】拟多巴胺药：（一）多巴胺前体药 （二）外周多巴脱羧酶抑制药 （三）单胺氧化酶抑制药 （四）儿茶酚胺甲基转移酶抑制剂 （五）多巴胺能神经递质促释药 （六）多巴胺受体激动药中枢抗胆碱药：左旋多巴 卡比多巴司来吉兰硝替卡朋溴隐亭金刚烷胺左旋多巴增效剂 苯海索9第9页一、中枢拟多巴胺类药（一）多巴胺前体药左旋多巴 （levodopa ，L-DOPA）10第10页吸收：口服后主要

4、从小肠快速吸收，0.52h 达 血浆高峰浓度，t1/2 为13h。分布：吸收后仅约1%左旋多巴进入中枢而发挥 作用。99快速在外周被多巴脱羧酶脱羧成 DA易引发不良反应。消除：左旋多巴主要经肝脏代谢，快速由肾排泄。【体内过程】11第11页L-dopa（前体药品）中枢1%DA外周95%副作用治疗作用 氨基酸脱羧酶（AADC)再摄取被MAO、COMT代谢肾排泄【体内过程示意图】12第12页【药理作用及应用】 抗帕金森病增加纹状体中DA含量，降低肌张力。作用路径：被残余神经元利用，以增加DA合成和释放；在细胞外转化成DA，溢流到突触间隙激活受体。13第13页作用特点:1、奏效慢，23周显效，16个月

5、取得最大疗效，作用持久，且随用药时间延长而递增。但35年后疗效不再显著。2、对肌肉僵直及运动困难疗效好，而对静止性震颤疗效差。3、对轻症及年轻患者疗效很好，而对重症及年老衰弱者疗效差。4、反抗精神病药引发帕金森综合征无效，且会加重。14第14页治疗肝昏迷肝功效障碍蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺-羟化酶作用 苯乙醇胺（伪递质）取代了正常递质NA 妨碍神经传递功效羟苯乙胺Why? （ L-dopa DA NA）15第15页1.胃肠道反应 ：发生率80一.早期反应DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R【不良反应】D2R阻断药多潘立酮（吗丁林）(与转化成DA相关)16第16页2.心血管反应（1）直立性低血压

6、：30%DA作用 （）血管壁DA-R血管舒张。（2）心绞痛、心律不齐（）心脏-R17第17页二.长久反应1.运动过多症DA-R过分兴奋手足、躯体和舌不自主运动。（表明l-dopa已达耐受量，降低剂量可显著减轻）2.精神症状（1015）有梦幻、幻想、幻视等症状左旋千金藤啶碱 氯氮平18第18页3.症状波动：40%80“开关现象”开：突然多动或活动正常关：肌肉强直运动不能机制：DA贮存能力 溴隐亭、司来吉兰等 调整用药方法19第19页【药品相互作用】维生素B6 是多巴脱羧酶辅酶，可增强外周组织脱羧酶活性，使DA生成增多，副作用加重，疗效降低。抗精神病药及利血平 能反抗左旋多巴作用。20第20页（二

7、）外周多巴脱羧酶（氨基酸脱羧酶AADC）抑制药 又称-甲基多巴肼，洛得新。 BBB卡比多巴(carbidopa)L-dopa（前体药品）DAL-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC)结果：中枢：L-dopa更多进入脑中，分解出DA-增效外周：DA-降低不良反应21第21页单独使用L-dopa与卡比多巴适用22第22页【与L-dopa适用优点】1)使左旋多巴最适剂量降低75%；2)在治疗开始时，能更加快地到达左旋多巴有效剂量。3)减轻和预防左旋多巴对心脏毒性作用； 临床上将卡比多巴与左旋多巴以1：4或1：10剂量配伍（心宁美）。单用无效。23第23页苄丝肼 苄丝肼与卡比多巴有一样疗效，它与左旋多巴以1:

8、4剂量配伍，作为治疗帕金森病辅助用药。24第24页（三）选择性单胺氧化酶MAO-B抑制药黑质-纹状体司来吉兰（selegiline, 丙炔苯丙胺）L-dopa（前体药品）DAL-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC)MAO-B降解机制：25第25页选与L-DOPA适用，增强疗效，降低后者用量。 降低外周副反应，且能消除“开关”现象。去除氧自由基，延迟神经元变性和PD发展。对外周MAO无作用，无非选择性MAO抑制剂所致高血压危象【与L-dopa适用优点】26第26页（四）儿茶酚氧位甲基转移酶COMT抑制药 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋L-DOPACOMTDAAADC3-O-甲基多巴（与L-DOPA竞争转运

9、载体）机制：结果：1、L-dopa-增效2、3-O-甲基多巴-降低竞争-增效27第27页（五）促多巴胺释放药金刚烷胺（Amantadine)原是抗病毒药，1972年意外发觉它能缓解帕金森病人症状。【作用机制】 是促进多巴胺能神经元释放DA，并有抑制DA再摄取，且有直接激动DA受体作用及较弱抗胆碱作用。28第28页作用特点： 疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药； 见效快而持效短，用药数天可取得最大疗效，但连 续用药6-8w后疗效逐步减弱。 与l-dopa适用有协同作。29第29页（六）多巴胺受体激动药 溴隐亭（bromocriptine）【药理作用】1.激动结节-漏斗通路多巴胺（D2)受体；

10、2.激动黑质纹状体通路多巴胺（D2)受体；30第30页【不良反应】 胃肠反应、体位性低血压、心率失常帕金森病 与L-DOPA适用，可降低症状波动2.闭经或溢乳3.垂体瘤【临床利用】31第31页二、中枢胆碱受体阻断药【特点】1.适用早期、轻症患者；2.不能耐受l-dopa或禁用l-dopa患者；3.与l-dopa适用；4.反抗精神病药引发帕金森综合征有效。 因阿托品和东莨菪碱等外周抗胆碱作用强，副作用较多。 多用中枢性抗胆碱药：苯海索。32第32页苯海索(Trihexyphenidyl)又称安坦(artane)【作用机制】 是阻断中枢胆碱受体。 不良反应类似阿托品(口干、便秘、散瞳、尿储留等)，

11、但对心脏影响较弱，故较安全。 狭窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。33第33页 表现为记忆力、判断力、抽象思维等普通智力丧失，但视力、运动能力等则不受影响。第二节 治疗阿尔茨海默病药老年性痴呆原发性痴呆症，阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD)血管性痴呆34第34页35第35页AD药品治疗 认知和记忆障碍解剖学基础：海马组织结构萎缩；功效基础：胆碱能神经兴奋传递障碍和胆碱受体变性，神经元数 目降低。胆碱酯酶抑制剂效果必定，M受体激动药正在临床试验阶段。其它：-分泌酶抑制药、非甾体抗炎药、氧自由基去除剂、 雌性激素、神经生长因子及其增强剂在研究中。药品：36第36页【药理作用

12、】 使酶变构失活，降低乙酰胆碱降解。有促乙酰胆碱释放作用；能增加皮层、海马部位N胆碱受体密度；加强神经肌肉传递；抑制K+诱发天门冬氨酸、谷氨酸和GABA释放，拮抗NMDA和谷氨酸神经元毒性；抑制单胺氧化酶活性，抑制NMDA和5-HT摄取，增加释放。 一、胆碱酯酶抑制药他克林 (tacrine)37第37页【适应症】 主要与卵磷脂适用治疗Alzheimer病等痴呆症。 【不良反应】 常见其它不良反应有呕吐、腹泻、消化不良、肌痛、皮疹、鼻炎等，大剂量应用时可出现胆碱综合征，女性多见。 38第38页 多奈哌齐 为特异可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。【适应症】轻度或中度阿尔茨默型疾呆病状治疗。 39第39页

13、石杉碱甲 本品系由石杉科植物千层塔中提取一个生物碱，是一强效胆碱酯酶可逆性抑制剂。作用特点：1、对真性胆碱酯酶抑制强度是假性胆碱酯酶数千倍；2、抑制方式为竞争性和非竞争性混合型抑制；3、易经过血脑屏障进入中枢，兼含有中枢及外周治疗作用。40第40页美曲膦酯本品属胆碱酯酶抑制剂，原为能杀灭各种昆虫有机磷杀虫药，1960年发觉有较强杀血吸虫作用。80年代用于AD。41第41页二、M受体激动药占诺美林（xanomeline） 是选择性M1受体激动剂，易透过血脑屏障，高剂量能显著改进AD患者认知功效和行为能力，易引发胃肠和心血管方面不良反应。42第42页美金刚可直接激动多巴胺受体，亦促进多巴胺释放，用

14、于震颤麻痹综合征。43第43页 思索题？1、帕金森病发病部位及原因？2、左旋多巴作用机制、临床应用及不良反应？44第44页习 题（第十三章）1、地西泮抗焦虑作用主要部位是： A网状结构上行激活系统 B大脑皮层 C黑质-纹状体多巴胺通路 D边缘系统 E下丘脑 2、地西泮中枢抑制作用机制是： A作用于边缘系统多巴胺受体 B作用于-氨基丁酸（GABA）受体 C直接作用于中枢引发抑制 D作用于苯二氮卓受体 E作用于中枢2受体 45第45页3、地西泮临床不用于 A焦虑症 B诱导麻醉 C小儿高热惊厥 D麻醉前用药 E脊髓损伤引发肌肉僵直 4、苯二氮卓类中毒特异解毒药是:A尼可刹米B纳络酮C氟马西尼D钙剂E

15、美解眠 46第46页5、苯巴比妥急性中毒时，为加速其从肾脏排泄，应采取办法是 A静滴生理盐水 B静滴碳酸氢钠溶液 C静滴5葡萄糖溶液 D静滴低分子右旋糖酐 E静滴甘露醇 6、巴比妥类急性中毒时，引发死亡主要原因是 A心脏骤停 B肾功效衰竭 C延脑呼吸中枢麻痹 D惊厥 E吸入性肺炎 47第47页7、巴比妥类药品进入脑组织快慢主要取决于 A药品分子大小 B给药路径 C用药剂量 D药品脂溶性 E药品剂型 8、苯巴比妥过量中毒，为了促使其快速排泄: A碱化尿液，使解离度增大，增加肾小管再吸收 B碱化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收 C碱化尿液，使解离度增大，降低肾小管再吸收 D酸化尿液，使解离度增

16、大，降低肾小管再吸收 E以上均不对 48第48页9、引发病人对巴比妥类药品成瘾主要原因是：A使病人产生欣快感B能诱导肝药酶C抑制肝药酶D停药后快动眼睡眠时间延长，梦魇增多E以是都不是 49第49页第十四章1、临床惯用于癫病大发作和癫病连续状态巴比妥类药品是 A去氧苯比妥 B硫喷妥钠 C司可巴比妥 D异戊巴比妥 E苯巴比妥 2、治疗癫痫小发作应首选 A乙琥胺 B丙戊酸钠 C卡马西平 D苯巴比妥 E扑米酮 50第50页3、苯妥英钠不用于治疗癫痫 A大发作 B连续状态 C小发作 D不足发作 E精神运动性发作 4、可引发牙龈增生抗癫痫药是 A卡马西平 B苯巴比妥 C丙戊酸钠 D扑米酮 E苯妥英钠 51第51页5、治疗三叉神经痛和舌咽神经痛首选药品是：A卡马西平B阿司匹林C苯巴比妥D戊巴比妥钠E乙琥胺 6、因刺激性大不宜作肌内注射抗癫痫药 A苯巴比妥 B地西泮 C氯硝西泮 D乙琥胺 E苯妥英钠 52第52页7、硫酸镁抗惊厥作用机制是 A抑制大脑皮质 B抑制网状结构上行激活系统 C抑制脊髓 DCa2+与Mg2+相互拮抗 E阻断N2受体 8、硫酸镁中毒时，特异性解救办法是：A静脉输注NaHCO3，加紧排泄B静脉滴注毒扁豆碱C静脉迟缓注射氯化钙D进行人工呼吸 E静脉注射呋塞米，加速药品排泄 53第53页第十五章1、以下左旋多巴错误叙述是： A口服显效快 B